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1、流感病毒变异快，社会负担重
1.1流感简介
流行性感冒（简称流感）是由流感病毒引起的一种急性呼吸道疾病，传染性强、传播速度快。流感症状与普通感冒相似，主要表现为：发热、咳嗽、咽喉痛、流鼻涕或鼻塞、肌肉或身体酸痛、头痛、疲劳（疲倦）等，但又不同于感冒，流感通常突然发作，并且症状比感冒更严重。流感可能导致轻度至重度疾病，引发的并发症可能导致住院甚至死亡，对于老年人、婴幼儿和某些健康状况较低的人，有发生严重流感并发症的风险。
流感病毒有四种类型：甲（A）、乙（B）、丙（C）和丁（D）
人流感主要是甲型流感病毒和乙型流感病毒引起的。其中，甲型流感病毒抗原易发生变异，曾多次引起世界性大流行；乙型流感病毒对人类致病性也比较强，但是目前还未引起过世界性大流行；丙型流感病毒只引起人类不明显的或轻微的上呼吸道感染，很少造成流行；丁型流感病毒是近年来才发现的流感病毒，主要感染家畜，尚未发现感染人或导致人患病。目前，引起流感季节性流行的病毒是甲型中的H1N1、H3N2亚型及乙型病毒的Victoria和Yamagata系。
甲型流感病毒根据病毒表面的两种蛋白质——血凝素（H）和神经氨酸酶（N）分类，共有18种不同的血凝素和11种不同的神经氨酸酶（分别为H1至H18和N1至N11）。尽管可能有种不同的甲型流感亚型组合，但自然界中仅检测到种亚型。目前已确认能感染人类的血清型包含H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H1N2、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2、H10N7，其中只有H1N1、H2N2和H3N2完全适应人体，但在人体内常规传播的甲型流感病毒只有H1N1和H3N2，而H7N9则是乙类传染病。
乙型流感病毒未分亚型，而是进一步分为两个谱系：B/Yamagata和B/Victoria。乙型流感病毒的遗传和抗原特性变异通常比甲型流感病毒慢，特别是甲型H3N2病毒。乙型流感病毒的变异速率较甲型流感病毒慢2-3倍，其基因型不如甲型多样，仅有一种血清型。由于其抗原多样性较低，因此一般人在孩提时期即对此病毒产生免疫，但缺乏长期免疫的病人，仍有可能感染乙型流感。乙型流感抗原漂变速度较慢，加上其宿主范围较小，从而不易发生抗原移型的现象，因此该病毒不会造成大规模流行。
1.2流感感染机制
流行性感冒病毒的血凝素可与上皮细胞表面的唾液酸结合，唾液酸在黏膜中的含量特别丰富，因此病毒容易感染拥有黏膜的器官，如哺乳动物的鼻、喉、肺和鸟类的肠道。病毒只能在活细胞中复制，病毒复制的过程分为结合、输入、转录、转译、分泌、组装、释放七个阶段。
病毒的复制过程缺乏校对RNA的机制，其所携带的RNA依赖性RNA聚合酶大约每聚合一万个核苷酸就会发生一次错误，大概每复制一条vRNA就会出一次错。因此大部分的新病毒都会产生些许突变，使病毒表面的抗原随时间呈线性变化，这样的情形称为抗原漂变。如果同一宿主细胞同时感染两种以上的流感病毒，可能会将不同病毒的vRNA装入同一病毒中，使其基因组产生剧烈的变化，这种情形则称为抗原移型。这种剧烈的变化可能会导致宿主的免疫系统无法及时反应，还可能感染其他物种。
病毒血凝素决定了病毒株能感染的物种、感染部位及感染后症状的严重程度。病毒的血凝素决定了病毒株能感染的物种及感染部位。温和或毒性较低的病毒，它们的血凝素只能被喉部和肺部的蛋白酶分解，因此这些病毒无法感染其他组织；但致病力较高的病毒株（如H5N1）的血凝素则能被各式各样的蛋白酶分解，使病毒能在体内各种组织间传播。感染人类的病毒株的血凝素，通常能与上呼吸道（如鼻、口、喉咙等）的受体结合。而致死性极高的H5N1比较容易与肺部深处的受体结合。这也是H5N1虽然不会造成咳嗽、打喷嚏且在人类间传播力不强，但却能导致严重的病毒性肺炎的原因之一。
1.3历史大流行与WHO应对
当流感病毒大范围传播（横跨多个洲或全球）并且感染很大比例人口时造成流感大流行。一般新的流感病毒由动物传染给人类时，就会发生流感大流行，主要是因为新病毒不受人此前形成的免疫力影响，使得流行范围超出国界和洲界。据统计每个世纪大约会爆发三次流感大流行，感染世界上多数的人口，造成数千万人死亡。
世界卫生组织定义了大流行的阶段，将大流行分为六个阶段和高峰期后、大流行后期，以便精确基于每个阶段可观察到的现象做出响应和应对措施，促进大流行后的恢复活动。
20世纪以来，已先后发生过四次全球流感大流行，仅年的“西班牙流感”就导致至少万人死亡，超过第一次世界大战的死亡人数。此起彼伏的流感疫情带来了巨大的疾病负担，并造成了严重的社会影响，促使WHO在年通过建立全球监测网络（即GlobalInfluenzaSurveillanceandResponseSystem，简称GISRS）来监测包括流感在内的传染性疾病。其主要任务有两个：一是根据全球流感监测结果，每年2月和9月，分别针对北半球和南半球下一个流感季节的季节性流感疫苗候选株，进行预测性推荐；二是监测新型流感的发生，用以及时预警。
1.4流感疫情加重了社会负担
据世界卫生组织统计，在爆发性流行时，流感可在全世界迅速传播，影响总人口的10%～20%。即使在非爆发性流行的年份，全球每年季节性流感也会造成约-万重症病例和29-65万死亡病例。根据美国CDC统计，自年以来，每年流感季引发-4万人患病，14-81万人住院，1.2-6.1万人因病去世。CDC初步估算-流感季（/10/1-/4/4）患病人数约-万、住院人数约41-74万、死亡人数约2.4-6.2万。据有关研究，流感每年对美国医疗保健系统和社会的平均经济总负担为亿美元（6.3-亿美元），估计直接医疗费用为32亿美元（1.5-11.7亿美元），间接医疗费用为80亿美元（4.8-亿美元）。
-年我国流感患病人数逐年增加，年患病人数.82万例，比前五年患病人数总和还多.8万例；-年的死亡人数也呈递增趋势，年死亡人数人，较年增加了人，是年死亡人数的1.76倍。年1月至7月，流感发病人数.88万人，死亡人数人，发病人数约为年1/3，死亡人数超过年死亡人数的一半。研究显示，我国流感门诊病例的直接医疗成本为-元/人，间接成本为-元/人。流感住院病例的经济负担约为门诊病例的10倍。
根据疾病预防控制局测算的流感发病率和死亡率，近五年我国流感发病率和死亡率也呈上升趋势，尤其是年，发病率和死亡率都陡升。根据今年已报告的发病人数和死亡人数，加上流感高发的秋冬季即将来临，预测年流感发病人数将达到年的2/3左右。
儿童感染流感可能性高于成年人。据CID研究，儿童最有可能患流感，而65岁及以上的人患流感的可能性最小。0-17岁年龄段儿童的发病率中位数为9.3％，18-64岁成人为8.8％，65岁及以上成人为3.9％。这意味着18岁以下的儿童出现有症状流感的可能性是65岁以上成年人的两倍以上。北京市基于流感样病例和住院严重急性呼吸道感染病例监测的研究显示：-流感季，北京市流感感染人数约为.1万人，总感染率为10.5%，有症状发病率为6.9%；其中15-24岁组感染率和发病率分别为13.4%和8.8%，25-59岁组分别为6.4%和4.2%，60岁及以上组为5.6%和3.7%。
老年人流感死亡风险最高。根据CDC统计数据，老年人感染流感后的死亡率最高，是儿童流感死亡率的几十倍。每十万人，0-4岁儿童流感死亡率均值为1%，5-17岁青少年死亡率均值为0.6%，18-49岁成年人死亡率均值为1.7%，50-64岁老年人死亡率均值为7.6%，65岁及以上老年人死亡率为64.3%。65岁及以上老年人流感死亡率是0-4岁儿童的64倍，是0-17岁儿童及青少年的40倍。-年流感季，因流感死亡的人里，0-4岁儿童仅占0.8%，5-17岁青少年占0.6%，18-49岁成年人占比7.2%，50-64岁老年人占比16.6%，而65岁及以上老年人占比高达74.8%。
因此，流感的预防和治疗，尤其是预防措施，是控制流感扩散和降低社会成本的首要选择。
2、疫苗是预防流感的首选
流行性感冒预防措施主要包括：保持室内空气流通、经常彻底洗手、出现流感样症状及时就医和居家休息、加强户外体育锻炼等，接种流感疫苗是其他方法不可替代的最有效预防流感及其并发症的手段，抗病毒药物预防不能代替疫苗接种，只能作为没有接种疫苗或接种疫苗后尚未获得免疫能力的高合并症风险人群的紧急临时预防措施。
2.1与时间赛跑的流感疫苗研发
流感疫苗是流感预防的第一道防线。流感疫苗的研发包括预测下季流感病毒类型与加快疫苗的开发两部分。
（1）、预测下季流感病毒类型
全球流感存在南北差异。-年流行的流感病毒主要是A型和B型病毒，其中A型病毒主要是H3和H1N1。从南北半球来看，北半球流感季一般是冬季，而南半球与北半球相反，流感季一般在北半球的夏季（南半球的冬季）；从流感病毒分型来看，南北半球A型、B型病毒比例相当，但北半球BV型远多于BY型，南半球BV型与BY型比例相当。由于南半球流感季在一年中先于北半球出现，因而南半球流感季流行的病毒型对北半球即将来临的冬季流感有预示和指导意义。如下图，年夏季南半球B型病毒与A型病毒占据相当的比例，冬季北半球B型流感病毒也占据较大比例
由于流感病毒具有较高变异性，每年流行的毒株可能不同。每一年，世界上超过多个国家和地区的国际流感中心都会对本国的流感情况进行监测，从感染者身上获取上千种流感病毒样本，然后发送至美国CDC、英国的弗朗西斯克里克研究所、澳大利亚维多利亚州传染病参考实验室、日本国立传染病研究所及中国的病毒病预防控制所等五家与世界卫生组织（WHO）合作的研究机构。
WHO会分别在2月和9月召开两次会议，根据监测结果向各国家（地区）提供流感传播信息、流行病学特征、风险类别、传播特征等。重点是与合作中心的主任、基本监管实验室和重点国家实验室科学院代表们磋商。在2月召开的是针对北半球季节性流感疫苗的探讨，重点商讨监测数据、实验室和临床研究的结果，并评估疫苗的有效性，一般还会对流感疫苗的成分提出建议。在9月，WHO则会组织举办针对南半球季节性流感疫苗的研讨会。WHO会在监测中鉴定新的流感病毒株，制备候选疫苗病毒毒株，各国家根据不同的情况，来确认本国的疫苗病毒最终筛选。所以，在流感疫苗研发的前期，对于病毒的“预测”至关重要。以-年为例，WHO推荐病毒株如下：
为了在秋天（流感季）开始及时交付疫苗并接种疫苗，疫苗的制造商可能会根据他们对哪种病毒最有可能包含在疫苗中的最佳猜测，在1月就开始着手培育疫苗病毒。自-年流感季以来，美国CDC的流感处与疾病预防控制中心便开展流行病预测计划（EPI），与外部研究人员合作，以改善流感预测的精确度。目前，他们已经可以实现州级的流感预测和住院率的预测。
（2）、加快疫苗研发
目前已上市的流感疫苗有两种类型：灭活疫苗和减毒活疫苗。灭活疫苗是在保持病毒免疫原性的情况下通过物理或化学方法杀死病原微生物后得到的，减毒活疫苗是通过某些方式使病毒毒性减弱、抗原活性保持不变制成的。灭活疫苗相比减毒活疫苗具有很好的免疫效果和临床安全性，接种人体后可刺激机体产生相应抗体，但是不能刺激产生分泌型免疫球蛋白（sIgA），这是灭活疫苗共有的缺点。大部分流感疫苗属于灭活疫苗，减毒活疫苗国外仅有阿斯利康的FluMist，采取鼻喷方式接种，国内仅有长春百克的鼻喷冻干流感减毒活疫苗获批上市。
灭活疫苗又可分为全病毒灭活疫苗、裂解疫苗和亚单位疫苗。根据灭活疫苗制备流程，全病毒灭活疫苗是直接对鸡胚尿囊液浓缩纯化后的病毒原液经灭活后得到的，具有较高的免疫原性和较低的生产成本，但接种副反应发生率较高，目前已被其他疫苗取代；裂解疫苗在全病毒疫苗基础上用裂解剂去除病毒核酸和大分子蛋白，可降低全病毒疫苗的接种副反应，并保持相对较高的免疫原性，目前被各国广泛使用；亚单位疫苗在裂解疫苗的基础上进一步纯化，因此亚单位疫苗抗原纯度较高，安全性和耐受性均较强，适用于儿童。
灭活疫苗和减毒活疫苗根据包含的流感病毒类型又分为三价和四价疫苗。三价流感疫苗包括甲型H1N1、H3N2和乙型Victoria，四价流感疫苗除包含这三种亚型外，还包括乙型Yamagata系。
目前流感疫苗主要有三种制备方法：鸡胚培养技术、细胞培养技术和重组技术。
（a）、鸡胚培养技术
目前鸡胚培养是最常见的疫苗制备方法，鸡胚培养技术既用于制备灭活疫苗，又用于制备减毒活疫苗（通常称为“鼻喷流感疫苗”）。以鸡胚培养为基础的生产基于WHO全球流感监测和应对系统提供的基于鸡胚培养的候选疫苗病毒（CVVs），然后将候选疫苗病毒CVVs注射到适龄鸡胚中，培养一段时间使病毒复制，从鸡胚中收取含有病毒的液体，经病毒灭活、抗原纯化后得到灭活疫苗（每剂成人疫苗约需两枚鸡胚培养），经不同生产过程减弱病毒毒性后得到鼻喷流感疫苗（即减毒活疫苗）。
（b）、细胞培养技术
美国FDA最早于年批准基于细胞培养的流感疫苗生产技术。起初，该生产工艺使用的是基于鸡胚培养的病毒种子，年8月31日，FDA批准了美国唯一的细胞培养流感疫苗生产厂商Seqirus使用基于细胞培养的CVVs制备灭活流感疫苗。细胞培养技术制备流感疫苗的过程分为几个步骤：（1）CDC或其合作伙伴使用细胞培养的流感病毒制作CVVs，提供给疫苗生产厂商；（2）疫苗生产企业将CVVs接种到培养的哺乳动物细胞中，使CVVs复制几天；（3）从细胞中收集含有病毒的液体，并纯化病毒抗原；（4）制造过程进一步提纯和检测；（5）FDA对疫苗检测和批准后疫苗上市流通。
基于细胞培养的流感疫苗生产不依赖于鸡蛋的供应，因此可以更快启动流感疫苗生产过程。此外，细胞培养技术生产的流感疫苗与传统的鸡胚培养流感疫苗相比，具有更好的保护力。
（c）、重组技术
重组流感疫苗不需要生产候选疫苗病毒（CVVs），重组疫苗是合成的。为了生产重组疫苗，科学家首先获取用于制造流感病毒表面蛋白——血凝素（HA）的DNA。HA是流感病毒的特征抗原，可触发人类免疫系统产生专门针对该病毒的抗体。然后将用于制造流感病毒HA抗原的DNA与杆状病毒（一种感染无脊椎动物的病毒）结合，产生“重组”病毒。杆状病毒的作用是将用于制造流感病毒HA抗原的DNA运输到宿主细胞中。一旦重组病毒进入宿主细胞，指挥宿主细胞迅速产生HA抗原，抗原大量生长，收集、纯化后分装为重组流感疫苗。重组疫苗生产过程是最快的，因为它不受鸡胚培养或细胞培养候选疫苗病毒（CVVs）的限制。
根据CDC的流感疫苗制作流程，包括从世卫组织制备候选疫苗病毒至生产厂商量产疫苗上市，整个过程至少需6个月。2月以前，世界各地实验室会收集全球病毒样本提供给世卫组织合作研究中心；2月世卫组织及合作研究中心根据监测数据、实验室和临床研究结果预测当年可能流行的流感病毒并准备疫苗株，疫苗株检验过后再制备成候选疫苗病毒分发给疫苗生产厂商，这个过程大概需要3个月；生产厂商得到候选疫苗病毒后通过鸡胚或动物细胞培养、灭活/减毒、纯化、裂解等步骤制备流感疫苗，并进行批量生产，每批次约2周，制备好的疫苗还需进行质量控制和临床试验，整个过程大约需3个月；生产厂商制备好疫苗后向本国管理机构申请审核上市，审核通过后便可上市流通，这个过程快则1-2天。
根据时间轴，流感疫苗在8-9月才能供向市场，北半球每年10月开始新一轮流感季，10-2月是流感活跃时期。若疫苗制备过程出现延迟，不能赶在流感季开始前向市场提供流感疫苗，将会造成严重的社会负担，所以加快流感疫苗研发生产是一个重要课题。细胞培养技术和重组技术就是基于这一需求的技术革新。
2.2接种疫苗能积极预防流感并节约社会成本
由于流感病毒具有较高的变异性，相比其他疫苗，流感疫苗的有效性较低。平均而言，流感疫苗的有效性在40%左右。当流行的流感病毒与流感疫苗完全匹配的时，流感疫苗的有效性在40%-60%之间；当WHO推荐的病毒株与当季流行病毒匹配度较低时，会导致流感疫苗的有效性较低。
但是给流感弱势群体接种疫苗仍有利于节约社会成本。有报道称美国明尼苏达州疗养院内居民流感免疫接种可直接降低医疗费用，每个人平均净减少73美元医疗支出，对于健康的老年人以及具有潜在慢性疾病的老年人均具有成本效益。
中华流行病学杂志曾刊文，对西安市社会医疗保险参保人群人进行接种流感疫苗与否的成本效益分析，将两组人群合计年龄别构成作为标准构成，标化后接种组标化住院率为7．70％，对照组标化住院率为11.88％．对照组标化住院率较接种组高54.29％。性别和人数构成不影响试验结果，接种疫苗显著减少65岁以上年龄组住院率。
根据西安市统计局统计，年西安市职工年人均工资为.11元。年10月西安市医保中心在册参加社会医疗保险城镇职工人，实际接种流感疫苗人，接种率为47.11％。疫苗接种费用为32元/人，共计支出成本17344元(该费用为疫苗、冷链、交通、注射等环节的全部费用)。发生疫苗接种副反应3例，由疫苗生产厂商支付处理流感疫苗不良反应医疗费用元。住院费用均数.47元/次计算直接效益，在接种流感疫苗效益成本比为6.48的情况下，产生了6.17万元的经济敛益，对医保基金的收支平衡做出了重要贡献。
2.3我国流感疫苗接种率亟待提升
新冠病毒以其较强的传染性和较高的致死率，爆发初期给世界经济造成重创，一度造成生活、学习、商务的中断，目前仍然没有恢复到疫情前，甚至部分地区疫情再次反弹。人们急切等待这新冠疫苗研发的成功，同时加深了对疫苗的认识，开始重视流感弱势群体的保护，随着鼓励流感疫苗接种政策的推出，流感疫苗接种率将提升。
（1）、他山之石，发达国家流感疫苗接种率较高
截至年，全球超40％的国家/地区将儿童和/或老年人等高危人群的流感疫苗接种纳入国家免疫规划。欧美等发达国家及部分发展中国家的流感疫苗接种率甚至达到60％～70％，老年人和医务人员可高达90％以上。
美国流感疫苗接种率较高。在美国，流感疫苗在儿童中的覆盖率在50%-60%。其中，6月龄到4岁人群接种率最高，在60%-70%左右；其次是5-12岁人群，接种率在54%-64%；13-17岁人群接种率在34%-53%左右，低于整体水平。流感疫苗在成人中的覆盖率在40%-45%，其中接种率最高的人群是65岁以上的老年人，接种率在60%-68%左右；其次是50-64岁人群，接种率在39%-48%；18-49岁成年人接种率最低，在26%-35%左右。总的来说，美国儿童流感疫苗接种率整体高于成年人的接种率，年龄段最小（6月龄-4岁）和最大（65岁以上老年人）的人群接种率最高，13-64岁人群接种率较低。
根据经济合作与发展组织（OECD）统计数据，年大多数成员国65岁以上人群流感疫苗接种率在50%以上，接种率最高的三个国家是韩国、英国和美国，接种率分别为83%、73%、68%。大部分重点推荐老年人接种流感疫苗的国家有提供国家医疗服务（如将老年人纳入流感疫苗预防接种计划）或保险补助，而拉脱维亚、爱沙尼亚等国接种率较低是因为老年人接种流感疫苗需要部分自费。
美国实施“全民接种疫苗”计划，但是有报道称美国流感死亡率却是英国的7倍，这种差异源于不同疫苗接种理念、制度及统计方式。在英国，年流感死亡率为0.2/000，这一数字在美国为1.4/000。美国的流感死亡率是英国的7倍，而英国的疫苗接种率远低于美国。在美国使用疫苗的建议是由免疫实践咨询委员会提出的，该委员会由十几位具有疫苗接种研究、公共卫生和卫生政策背景的专家组成，每年召开3次会议，审查所有出现的新证据，并向美国疾病控制与预防中心主任提供有关疫苗使用的建议和指导。在年，该委员会建议流感疫苗应仅针对具有流感并发症高风险的人群和50岁以上的成人。但几年后，它建议所有半岁以上的人都应该接种流感疫苗。此后这项建议就一直保持不变。然而，其他国家并未效仿美国疾病控制与预防中心为每个人接种疫苗的公共卫生运动。欧洲和澳大利亚仅向年轻人、老年人和患有潜在疾病的人推荐疫苗，健康的成年人不在建议范围之内。由于对流感病例的定义不同，每个国家收集统计数据的方式也不同，因此很难比较不同国家的流感死亡率。通常，病毒性流感和细菌性肺炎的死亡病例被列在一起。因此，对从美国和英国获得的数据进行比较颇具挑战性。必须谨慎解读这些数字，但英国较低接种率应对流感取得好于美国的效果，至少表明英国采取的措施是合理的。
科克伦协作组织审查了所有评估流感疫苗对健康美国成年人影响，发现流感疫苗对健康成年人的影响“很小”。未接种疫苗的人患病率大约为2.5%，而接种疫苗的人患病率为1.1%。他们之间的患病率差异太小。因此审慎选择接种群体，并倾斜财政资源，能取得更好的社会效益。
我国在新版中国流感疫苗预防接种技术指南(-)中，建议优先接种人群包括医务人员，养老机构、福利院等人群聚集场所脆弱人群，托幼机构、中小学校师生等重点场所人群，以及60岁以上老人、儿童、慢病患者、孕妇等。指南对提高我国流感疫苗渗透率、达到较高的社会效益有积极作用。
（2）、我国局部地区接种情况较好，总体接种率待提升
按流感疫苗批签发量和我国人口数量测算我国流感疫苗接种率仅2%-3%左右，而发达国家接种率约为30%-40%左右，我国台湾地区和香港地区均推出了流感预防接种计划，重点覆盖65岁以上老人、孕妇、学龄前儿童、高风险人群等，流感疫苗整体覆盖率分别达25%和16%，内陆流感疫苗接种率远低于发达国家水平。造成我国流感疫苗接种率与发达国家差距这么大的主要原因是我国流感疫苗属于二类苗，需要自费接种，而流感因为自身病原学特征，病毒易变异导致流感疫苗有效性较低且需每年接种。此外，还包括公众对流感和流感疫苗认知不足、医务人员极少推荐、接种服务可及性等原因。不过，这也从侧面说明我国流感疫苗接种率还有很大的进步空间，流感疫苗市场规模有待进一步提升。
我国北京、上海、河南新乡和黑龙江绥化市明水县等地将老人、幼儿和中小学生纳入免费接种群体，郑州上街区、深圳、台州椒江区和浙江省针对老人制定了免疫接种计划，降低感染流感的风险和因流感而死亡的人数。
流感疫苗在我国14岁以下儿童和65岁及以上老年人中的覆盖率较低。儿童和老年人作为易感人群，且一旦感染社会成本较高，提高儿童和老年人流感疫苗接种率具有社会经济效益。根据我国流感疫苗批签发量、14岁以下儿童数量和65岁以上老年人数量测算我国儿童流感疫苗接种率不到12%，即使将所有成人流感疫苗用于65岁以上老年人接种，接种率也不超过20%，远低于发达国家儿童和老年人流感疫苗接种率（60%-70%）。
国家流感中心定期公布的流感监测周报中，最近一周南医院报告的流感样病例占门急诊病例总数百分比（ILI%）分别为3.7%和2.0%。近几年秋冬季节随气温下降，南、医院的流感患病数据呈上升趋势，今年叠加新冠疫情影响，同属北半球医院已不堪重负，其卫生部门鼓励民众接种流感疫苗，因此预计今年我国流感疫苗渗透率将得到较大提高。
2.4流感疫苗市场及竞争格局
（1）、美国流感疫苗供应以四价为主，竞争格局较为集中
美国-年供应的流感疫苗大部分为四价疫苗，三价疫苗仅有Seqirus生产的针对65岁以上人群的Fluad；此外，大部分疫苗是基于鸡胚培养，基于细胞培养的疫苗仅有Seqirus生产的Flucelvax四价灭活流感疫苗，重组疫苗仅有赛诺菲生产的Flublok四价。标准剂量血凝素含量为15μg/0.5ml，高剂量血凝素含量为60μg/0.7ml，重组疫苗血凝素含量为45μg/0.5ml。
美国CDC会与各生产厂商签订疫苗采购合同，并且每月公布CDC疫苗采购价格和私营部门疫苗价格，CDC采购价相对于私人诊所或其他私营部门价格有较大的优惠。年8月美国CDC采购流感疫苗全为四价流感疫苗，成人流感疫苗采购价格整体低于儿童流感疫苗采购价格。CDC儿童流感疫苗采购价格相比私营部门价格平均降幅为26.73%，成人流感疫苗采购价格相比私营部门价格平均降幅为31.43%。根据CDC近几年的疫苗价格表，采购的流感疫苗都是四价疫苗，三价疫苗已退出采购合同，美国四价流感疫苗已成为主流。
0年以来，美国流感分发量呈持续上升趋势。-年流感季，累计分发1.75亿剂流感疫苗。截止9月4日，-21季已累计分发1.16亿剂流感疫苗，据生产厂商预测，-21将提供1.94-1.98亿剂流感疫苗。其中四价流感疫苗将占99%，无硫柳汞或硫柳汞含量减弱疫苗将占87%，大约20%的流感疫苗为细胞培养或重组疫苗。若按平均采购价14美元/支测算，预计年美国流感疫苗市场规模将达到27亿美元左右。
赛诺菲四价流感疫苗销售额位居全球疫苗销售额前十，年和年销售额分别为17.95、20.17亿美元，位居第四，销售额仅次于辉瑞的13价肺炎疫苗、默沙东的人乳头瘤病毒疫苗和赛诺菲的百白破-脊髓灰质-b型流感五联苗；年销售额为21.17亿美元，位居全球第六，被GSK的重组带状疱疹疫苗和默沙东的麻腮风-水痘疫苗赶超。赛诺菲年、年、年疫苗业务销售收入分别为57.6、60.5、64.16亿美元，流感疫苗销售收入占疫苗业务收入的30%以上。
全球疫苗行业集中度较高，呈寡头垄断的竞争格局，GSK、赛诺菲、默沙东和辉瑞四大疫苗巨头约占据着90%以上的市场份额。根据四大疫苗巨头历年疫苗销售数据，-年疫苗销售额都呈上升趋势。目前流感疫苗的主要生产厂商是赛诺菲巴斯德、GSK、Seqirus和阿斯利康。其中赛诺菲占主导地位，年流感疫苗销售收入达21.79亿美元，年GSK流感疫苗销售收入7亿美元左右。总体而言，各疫苗巨头的销量呈稳步增长趋势。
（2）、目前国内流感疫苗行业集中度较高，四价渗透率有望进一步提升
目前国内上市的流感疫苗主要有流感病毒裂解疫苗（三价+四价）、流感病毒亚单位疫苗和减毒活疫苗三种类型。年以前国内主要流感疫苗供应商有华兰生物、赛诺菲、北京科兴、长春所、长生生物、上海所和大连雅立峰，长生生物退出市场后，流感疫苗市场格局重塑，生产厂商减少，行业集中度进一步提升
年流感疫苗累计批签发万剂，生产厂商主要有华兰生物、长春所、赛诺菲、北京科兴、江苏金迪克和国光生物，占比分别为42%、20%、19%、14%、4%和1%，前四大厂商批签发合计占比95%。年1-8月流感疫苗累计批签发万剂，生产厂商有华兰生物、赛诺菲、长春所、北京科兴、上海所、百克生物和江苏金迪克，占比分别为33%、22%、16%、13%、7%、5%和4%，前四大厂商批签发合计占比84%，较前一年有所下滑，主要是由于上海所生产占据7%的份额和百克生物鼻喷冻干流感减毒活疫苗今年获批上市投产，并迅速占据5%的份额。
年，华兰生物四价流感疫苗获批，便迅速占据了32.42%的市场份额；年，江苏金迪克四价流感疫苗获批，四价流感疫苗总体占据31.54%的市场份额；年长春所的四价流感疫苗获批，四价流感疫苗的占比大幅提升，占据40.56%的份额。此外，武汉所的四价流感疫苗也于今年获批但还未投产，上海所的四价流感疫苗在审评审批中，智飞生物、国光生物、大连雅立峰等正在进行三期临床，预计~年将有6-8家厂商生产四价流感疫苗，四价产能将大幅提升。
流感疫苗按剂型来看，成人剂型占比较大而且呈上涨趋势。-年成人剂型占流感疫苗整体批签发60%左右，近两年占比增长到80%左右。按疫苗种类来看，我国供应的大部分流感疫苗为裂解疫苗，占比95%以上，由于今年百克生物鼻喷冻干流感减毒活疫苗获批上市，是我国首个减毒活疫苗，裂解疫苗占比下滑至94.5%，但仍然占主导地位。
（3）、我国流感疫苗市场规模
我国每年流感疫苗批签发量在0万-万剂，年前主要是三价疫苗，随着华兰、金迪克和长春所四价疫苗的获批，三价批签发下降到约60%，未来随着武汉所、上海所、智飞生物等厂家的四价流感疫苗上市，三价将进一步下降。年到，随着四价流感疫苗的放量，流感疫苗市场较快增长，从约13亿增长到年约20亿。
国外四价流感疫苗普及，未来我国疫苗市场也将以四价为主，随着获批生产的厂家增加，价格下降不可避免。我国三价疫苗已实现充分竞争，参照其定价，四价疫苗或将下降到同等水平。以年人口为基础，假设年龄结构与人数不变（实际人口将进一步老龄化，出生人口也将有所下降），疫苗价格下降到40-60元/剂，进行空间测算，综合渗透率11.91%情况下，四价疫苗空间约75亿元，乐观情况综合渗透率26.65%（仍低于发达国家最低40%渗透率），市场空间约亿元。
2.5在研产品情况
四价流感疫苗竞争激烈，儿童剂型或成为新的增长点
目前，除了已上市的四个产品（华兰生物、江苏金迪克、长春生物和武汉所的四价），上海所的四价流感疫苗在审评审批中，还有多家企业布局四价流感疫苗。正在进行三期临床试验的还有武汉所、华兰生物、智飞生物、赛诺菲、国光生物和大连雅立峰，四价流感疫苗未来竞争激烈。这也意味着，四价产能将进一步扩大，规模优势明显。
目前儿童流感疫苗仅占20%左右，且已上市的四价流感疫苗全是成人剂型，从临床被试年龄来看，多家企业布局儿童四价流感疫苗。研发儿童剂型（6-35月龄）四价流感疫苗的企业有华兰生物、北京科兴、智飞生物、上海所、赛诺菲、辽宁成大和江苏金迪克，其中北京科兴于今年6月获批生产，华兰生物和赛诺菲已进入三期临床试验，预计-年将有2-3种儿童四价流感疫苗上市，这将进一步扩大流感疫苗的行业空间。
3药物对流感的预防和治疗不可或缺
3.1抗病毒药物是第二道防线
抗病毒药是对抗体内流感病毒的处方药。尽管流感疫苗的效果可能有所不同，但流感疫苗是预防季节性流感及潜在严重并发症的最佳方法。流感病毒易感染体质较弱的群体并引起并发症，导致致死率提升，因此药物对流感初期的预防和中后期的治疗仍不可或缺。如果被感染，抗病毒药物是治疗流感的第二道防线。
（1）、流感抗病毒药物以M2离子通道抑制剂和神经氨酸酶抑制剂为主。
M2离子通道抑制剂药物较早用于流感治疗，主要包括金刚烷胺和金刚乙胺，但仅对甲型流感有效，对乙型流感无效，而且副作用较多。由于流感病毒随着季节变化很容易变异产生耐药毒株，根据我国和全球监测资料，几乎%的季节性流感病毒（H1N1、H3N2）及年甲型H1N1流感病毒均对烷胺类药物产生了耐药性。因此，金刚烷胺、金刚乙胺等已不再推荐作为流感治疗和预防药物使用，不但没效果，反而徒增不良反应如神经质、焦虑、头痛等。
神经氨酸酶抑制剂，可以抑制流感病毒表面神经氨酸酶的活性，阻止病毒由被感染细胞释放和入侵邻近细胞，阻止子代病毒颗粒在人体细胞内的复制和释放，对甲型、乙型流感均有活性。目前已上市的神经氨酸酶抑制剂主要包括奥司他韦、帕拉米韦和扎那米韦。CDC建议对患有流感或疑似流感且有严重流感并发症高风险的人（如哮喘、糖尿病或心脏病人）及时进行抗病毒药物治疗。拉尼娜米韦是长效神经氨酸酶抑制剂，可以选择性地抑制A型和B型流感病毒的神经氨酸酶，通过抑制新形成的病毒从受感染细胞中释放，抑制病毒的扩增。由第一三共研发，于年在日本获批上市，滴鼻一次可预防A/B型流感一周，实验对H1N1优于达菲，其他型号等效。
（2）、靶向RNA聚合酶的药物逐渐兴起
新流感病毒亚型的产生主要围绕病毒包膜的HA、NA的产生而变化，而位于内层的ＲNA聚合酶较为稳定，很少发生变异。传统药物抗流感药物使用时会出现耐药，因此，RNA聚合酶抑制剂新药开发上市，将获得较大市场。巴洛沙韦、阿比多尔、拉尼娜米韦等抗流感病毒药物。
巴洛沙韦由日本企业盐野义研发，年获批，通过抑制病毒转录合成mRNA，进而阻断病毒的复制。临床试验表明巴洛沙韦可在一天内有效杀灭病毒，快于其他流感药物，如奥司他韦（通常需要72小时）。巴洛沙韦单次给药优于奥司他韦的每日两次给药，并且有潜力作用于其他负链RNA病毒，因此巴洛沙韦有望延续甚至超越达菲的销售盛况。
阿比多尔是针对A、B型流感病毒的非核苷类抗病毒药物，是小分子变构抑制剂，通过抑制流感病毒脂膜与宿主细胞的融合而阻断病毒的复制。年在俄罗斯首次上市，抗病毒范围广，对流感病毒和普通感冒病毒都有作用。
（3）、目前，国内、外获批使用抗病毒药物以神经氨酸酶抑制剂为主
美国FDA推荐的抗病毒药物有四种：磷酸奥司他韦（通用版或商品名Tamiflu）、扎那米韦（商品名Relenza）、帕拉米韦（商品名Rapivab）和巴洛沙韦（商品名Xofluza）。通用奥司他韦和Tamiflu有胶囊剂和颗粒剂，可对14天及以上的人进行流感早期治疗。扎那米韦是一种粉剂，使用吸入器给药，用于7岁及以上人群的流感早期治疗。奥司他韦和扎那米韦都是每天2次给药，持续5天。帕拉米韦通过静脉注射一次给药，批准用于2岁及以上人群的流感早期治疗。巴洛沙韦是一种单剂量药丸，用于12岁以上人群的流感早期治疗。
我国已上市的抗流感病毒药物有三种：奥司他韦(达菲)、扎那米韦和帕拉米韦，均为神经氨酸酶抑制剂，并且纳入我国《流行性感冒诊疗方案》，作为推荐抗流感病毒药物。我国已上市的奥司他韦有磷酸奥司他韦胶囊（75mg）、颗粒（15mg/25mg）和磷酸奥司他韦三种，共三家生产企业：宜昌东阳光长江药业、上海中西三维药业和罗氏，根据最近的招标情况来看，东阳光药的磷酸奥司他韦胶囊相比进口（罗氏）药品降幅34%。扎那米韦生产厂商有两家：南京先声东元制药和山东新时代药业，扎那米韦吸入粉雾剂中标价格为.34元，平均9.元/粒，相比GlaxoGroupLimited扎那米韦吸入粉雾剂（5mg）历史中标价降幅22.7%，且近几年无进口产品中标，较好的完成了进口产品的替代。帕拉米韦生产厂商有广州南新制药和湖南凯铂生物药业，上市药品有帕拉米韦、帕拉米韦氯化钠注射液（ml:mg/mg和ml:mg/mg两种规格），南新制药帕拉米韦注射液两种规格最新中标价分别为.59元和元。
3.2抗流感病毒药物市场
年全球抗流感药销售额为13.64亿美元，年全球抗流感药销售额为17.31亿美元，同比增长26.91%。其中，年奥司他韦销售额10.68亿美元，占61.7%的市场份额；其次是巴洛沙韦和拉尼米韦，销售额分别为3.21、1.88亿美元，分别占18.54%和10.86%的份额，帕拉米韦、扎那米韦、阿比朵尔和金刚烷胺销量较低，销售额分别为0.24、0.08、0.58和0.64亿美元，四者合计占8.9%的市场份额。
根据EvaluatePharma预测，未来几年抗流感药销售额还有较大的增长空间。预计年，抗流感药销售额增长至25.6亿美元，约为年销售额的1.5倍。预期市场份额最高的产品依旧是奥司他韦和巴洛沙韦，但奥司他韦的占比将有所下降，而巴洛沙韦的市占率会有所提升，二者的差距将进一步缩小。
整体来看，近几年国内抗流感药用药金额呈增长趋势。年重点城市样本医药抗流感药用药合计.6万元，相比年用药金额.8万元增长了%，年复合增长率36%。同时，从侧面说明了流感的易发性和市场的急剧扩增。
奥司他韦占绝对市场地位。年，医院用药金额为5.2万元，占比92.71%；年，医院用药金额为.5万元，占比83.81%，尽管比例有所下滑，但仍然是用药金额最高的药物，占据绝对市场地位。帕拉米韦用药比例有上升趋势。年，帕拉米韦样本医药用药金额为.4万元，仅占比3.92%；至年，帕拉米韦样本医药用药金额为万元，用药比例上升至15.06%。
3.3抗流感病毒药物研发现状
目前已获批的抗病毒药物中，艾滋病药物数量最多，累计获批43种，其次是丙型肝炎病毒和乙型肝炎病毒药物，分别获批17种和8种，抗流感病毒药物获批较少，目前仅上市4种。在研抗病毒药物中，治疗乙型肝炎（HBV）的最多，占34%；其次为HIV，占28%；治疗流感的相对较少，仅占8%。
由于M2离子通道抑制剂和神经氨酸酶抑制剂药物及其他靶点在治疗流感的功效、时间窗口和耐药性方面仍有许多不足，流感病毒药物研发新的思路是针对流感病毒RNA聚合酶的不同亚基。与大部分负链RNA病毒不同，流感病毒的RNA复制依赖复杂的聚合酶复合体，而聚合酶复合体由内切酶PA蛋白、RNA依赖的RNA聚合酶PB1蛋白和加帽亚基PB2蛋白组成。
RNA聚合酶以病毒RNA(vRNA)为模板，通过聚合酶特异性的结合位点与宿主细胞mRNA的帽子结构相结合，从而发挥核酸内切酶活性，在宿主细胞mRNA嘌呤碱基处剪切下一个含有9~17个碱基的RNA片段，作为引物开始转录过程，合成mRNA。当病毒聚合酶在模板5’端遇到富集U区时，发生“stutter”产生PolyA结构并终止转录，至此完成了转录过程进入复制模式。因此，聚合酶抑制剂主要分为抑制复制酶活性的化合物以及抑制核酸内切酶活性的化合物两类。
在研抗流感病毒药物主要是基于流感病毒感染细胞并复制的过程研发相应的抑制剂，阻止流感病毒与靶细胞结合或病毒的复制，包括针对流感病毒本身功能蛋白的抑制剂，如RNA聚合酶抑制剂、神经氨酸酶抑制剂、血凝素抑制剂、M2离子通道阻滞剂、病毒核蛋白抑制剂、唾液酸受体抑制剂，和基于宿主细胞潜在靶点的抑制剂，如蛋白酶抑制剂和囊泡质子ATP抑制剂等，然而基于宿主细胞的药物对于非感染组织潜在毒性仍有待评价。
多个新型聚合酶抑制剂已获批上市或处于临床后期阶段，前者包括上市较早的利巴韦林（Ribavirin）和年日本上市并在年获得美国FDA批准上市的巴洛沙韦（Baloxavir），后者包括法匹拉韦（Favipiravir，日本已上市，欧美三期临床）、ZSP（二期临床结束，进入三期），分别靶向PB1蛋白和PB2蛋白。
4、上市公司介绍（详见报告原文）。
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（报告观点属于原作者，仅供参考。报告来源：华安证券）
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