近年来，随着精准医学的不断进步，新兴靶点及相应药物研究层出不穷，靶向治疗的前景日趋广阔。神经营养因子受体酪氨酸激酶（NTRK）作为新兴治疗靶点，在海内外研究者的不断探索下，原肌球蛋白相关激酶（TRK）抑制剂恩曲替尼落地中国临床实践，目前已开出首批处方！同时，年欧洲肿瘤内科学会亚洲峰会（ESMOASIA）年会中也特别设置了高级课程，邀请上海交通大医院陆舜教授等专家为大家讲解NTRK融合基因的精准靶向治疗。同时，医脉通特邀医院王海涛教授解读以恩曲替尼为代表的TRK抑制剂的临床疗效及应用前景。
恩曲替尼开启NTRK融合基因阳性实体瘤患者诊疗新篇章
众所周知，NTRK因其罕见性被称为“钻石”基因，NTRK融合基因的全球发病率约为0.30%，虽然中国人群中NTRK的发病率相对低于全球人群，但由于中国人口基数庞大，每年NTRK实体瘤新发病例数仍居高不下，且NTRK融合基因发生率因瘤种而有所差异，如中国该类人群在肺癌的发生率为0.18%，在胃癌的发生率为0.07%，而在结直肠癌的发生率为0.31%。此外，NTRK融合基因检测仍处于临床检出率低、无统一检测规范的窘况，现有共识与指南尚不足为融合基因的检测与诊断提供指导与建议。
既往的NTRK融合肿瘤的常用治疗方案如化疗，其疗效有限。目前，恩曲替尼已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗NTRK融合基因阳性实体瘤患者。在今年ESMOASIA年会中陆舜教授将ALKA--、STARTRK-1和STARTRK-2研究中亚洲和中国人群最新数据进行了讲解，研究结果表明，在13例亚洲NTRK融合基因阳性实体瘤患者中，恩曲替尼的客观缓解率（ORR）达到69.2%（95%CI38.6–90.9），中位缓解持续时间（DoR）为10.4个月（95%CI5.7–NE），中位无进展生存期（PFS）为14.9个月(95%CI6.4–NE)，颅内ORR达到%。
图1亚洲NTRK融合基因阳性实体瘤患者ORR及DoR数据
图2亚洲NTRK融合基因阳性实体瘤患者PFS数据
NTRK罕见靶点首次获得中国亚组的数据，在21例中国NTRK融合基因阳性实体瘤患者中，ORR达到81.0%（95%CI58.1-94.6），中位PFS为30.3个月（95%CI30.3-NE），中位DoR及中位总生存期（OS）尚不成熟，颅内ORR达%，颅内DoR达到8.0个月。
图3中国NTRK融合基因阳性实体瘤患者ORR及PFS数据
图4中国NTRK融合基因阳性实体瘤患者颅内数据
并且，根据本次披露的数据，NTRK抑制剂在亚洲/中国人群中的有效性和安全性与全球人群一致。在安全性可评估人群中，大多数治疗相关不良事（TRAEs）为1/2级，通过剂量调整可控制/可逆，无致死性TRAEs发生。最常见的TREAs为头晕、体重增加、味觉障碍、天冬氨酸转氨酶升高1。
图5恩曲替尼在不同人群中的疗效对比
然而，脑转移作为肿瘤治疗路上的“拦路虎”，治疗手段较为有限。而本次数据更新中5位基线脑转移NTRK融合基因阳性的中国实体瘤患者均获得颅内完全缓解（CR）的疗效。之所以取得如此效果，是由于恩曲替尼作为新一代的靶向药物，在药物设计阶段针对药物入脑进行了改良，恩曲替尼是一种弱P-gp底物，因此其不易被P-gp泵出中枢神经系统（CNS），使脑部药物浓度维持在较高水平，既能控制CNS病灶，又能降低或延缓脑转移的发生，表现出良好CNS抗肿瘤活性2。
陆教授表示，随着恩曲替尼的落地处方，为NTRK融合基因阳性的实体瘤患者带来长生存获益，并显著降低患者脑转移风险。同时，打开了罕见突变靶点的治疗新格局，推动NTRK融合基因实体瘤患者进入靶向治疗新时代！
泛瘤种NTRK基因检测，助力精准诊疗
随着恩曲替尼的正式上市，已成功惠及众多NTRK融合基因阳性的患者。王海涛教授作为首批处方的专家之一，率先为胆管癌患者开具首个处方，并在既往的研究中观察到两例疗效显著的NTRK融合基因阳性的临床案例，一例为转移性软组织肉瘤患者应用恩曲替尼联合立体定位放射治疗（SBRT），肿瘤迅速缓解，极有可能达到治愈的疗效；另外一例为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者应用恩曲替尼联合免疫疗法，患者带瘤生存六年，生存期和生活质量得到极大改善。
虽然NTRK靶向治疗的疗效显著，但该类患者的发生率较低，筛选患者较为困难，限制了其临床研究与应用。因此，王教授指出，精准治疗，诊断先行，NTRK融合基因可发生于儿童及成人肿瘤中，在一些罕见瘤种中呈现较高的阳性率，例如其在分泌性乳腺癌中的发生率超过90%，而在一些常见瘤种中的检出率较低，例如其在非小细胞肺癌中的发生率不足1%3??。因此使更多NTRK融合患者获得精准治疗的前提是提高临床检出率，识别NTRK融合基因阳性的患者。另外，在选择NTRK融合基因检测方式时，既要考虑时间、技术、成本等多种因素，又要考虑不同瘤种NTRK融合基因的发生率。目前NTRK融合的检测方式包括免疫组织化学（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）和基于脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）的二代测序（NGS）等?。目前，NGS检测技术灵敏度也远高于目前传统检测技术，可以检出0.1%的融合突变，并可以进行DNA、RNA多层面检测以确保检测准确性。
此外，王教授认为恩曲替尼中国亚组数据的公布不仅说明了其在中国人群中的安全性及有效性，补充了循证医学证据链中的重要一环，改变未来中国NTRK融合肿瘤的治疗格局，而且进一步证实了其在CNS转移患者中的强悍疗效，为中国NTRK基因融合肿瘤患者的用药提供指导性建议。
泛瘤种NTRK融合基因精准诊疗方兴未艾
共同打造罕见靶点生态圈助力患者获益
随着RET/MET/NTRK等多款罕见靶点的精准治疗药物的上市，行业内也将目光投向罕见靶点生态圈的构建。其中，在今年的进博会期间，罗氏与平安健康、至本医疗达成战略合作意向，聚焦肿瘤精准诊断生态的创新、罕见靶点医疗生态圈的构建以及肿瘤靶向药物的创新支付等方面，共同探索泛肿瘤个体化医疗解决方案，以期形成“医-患-诊-药-险”的服务闭环，构建高效便捷的医疗服务体系，亦为提高肿瘤创新药物的可及性，降低患者的医疗成本，给予患者更丰富的治疗选择，期待未来恩曲替尼能够惠及更多中国患者！
陆舜教授
主任医师，博士生导师，二级教授，国家卫生健康突出贡献中青年专家，上海市领军人才，上海市优秀学术带头人，国家重点专项首席专家，享受国务院特殊津贴
上海医院，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任
中国抗癌协会理事，肺癌专业委员会前任主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事，希斯科基金会副理事长
DIA中国区顾问委员会主席
上海市医学会肿瘤学会前任主任委员
中华医学会肿瘤学会常委，肺癌专家委员会主任委员
上海市医师协会肿瘤科分副会长，专科规培组长
国际肺癌研究会（IASLC）出版委员会委员
美国临床肿瘤协会（ASCO）中国区代表
国际肺癌研究会官方杂志JournalofThoracicOncology，LungCancer副主编，TheOncologist杂志编委
上海市抗癌协会常务理事
中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员
作为负责人主持科技部国家慢病重点专项，国际合作课题；国家新药创新重大专项，重大课题子课题2项；国家自然基金重点项目和面上项目
中国抗癌协会科技奖一等奖；上海市医学科技奖一等奖；华夏医学科技奖二等奖；上海市科技进步一等奖；上海交通大学校长奖;年获得仁心医者·上海市杰出专科医师提名奖，获“药明康德生命化学研究奖”
王海涛教授
医学博士，博士生导师，主任医师
医院肿瘤科主任、放疗科主任、精准医学研究中心主任
美国临床肿瘤学会（ASCO）国际会员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
天津市抗癌协会常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专委会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗、泌尿上皮癌、肾癌专委会委员
中国人体健康科技促进会肿瘤个体化精准医疗专委会主任委员
第一/通讯作者在JCO等杂志发表论文
研究入选年美国临床肿瘤学会（ASCO）口头报告
中国抗癌协会肿瘤标志专委会肿瘤多学科诊断协作组（MDD）副组长
国家博鳌医疗先行区疑难肿瘤精准治疗真实世界研究协作组组长
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专委会委员
中国民族医药学会精准医学分会副会长
天津市医师协会临床精准医疗专业委员会副主任委员
天津市医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员
天津市中西医结合学会循证医学专业委员会副主任委员、肿瘤专委会委员
中华医学会天津分会肿瘤学会委员、泌尿学会精准学组组长、肿瘤学组副组长
天津市抗癌协会中西医结合肿瘤专委会常委、泌尿肿瘤及老年肿瘤专委会委
参考文献：
1、ShunLu,etal.ESMOASIA.
2、HolgerF,MohammedU,DeL,etal.Entrectinib,aTRK/ROS1inhibitorwithanti-CNStumoractivity:differentiationfromotherinhibitorsinitsclassduetoweakinteractionwithP-glycoprotein[J].Neuro-Oncology,.
3、CoccoE,ScaltritiM,DrilonA.NTRKfusion-positivecancersandTRKinhibitortherapy.NatRevClinOncol.;15(12):-.
4、FaragoAF,TaylorMS,DoebeleRC,etal.ClinicopathologicFeaturesofNon-Small-CellLungCancerHarboringanNTRKGeneFusion.JCOPrecisOncol.;:PO.18..
5、齐长松,董坤,袁家佳,等.NTRK基因融合的检测及TRK抑制剂研究进展[J].肿瘤综合治疗电子杂志,():.
本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。
转载请注明：http://www.0431gb208.com/sjszyzl/5440.html
