近年来，我国陆续出台中药科技产业支持政策，年10月20日发布了《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》，年3月30日，国家市场监督管理总局公布新的《药品注册管理办法》，年9月28日，国家药品监督管理局发布《中药注册分类和申报资料要求》（年第68号），为中药新药研发带来了新的发展机遇，也对中药注册申报提出了新的要求。
《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》明确要求，“加快构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系（以下简称‘三结合’），完善符合中医药特点的技术标准，促进中药新药研发上市”。这一要求强调了中药研发和审评应遵循中医药自身的特点和规律，是中药注册管理的重大变革。国家药品监督管理局发布的《关于促进中药传承创新发展的实施意见》提出，健全符合中药特点的审评审批体系。在新的发展机遇下，近两年来，中药各类注册申报数量平稳增长，年，国家药品监督管理局药品审评中心（药审中心）完成审评中药注册申请件，同比增长39.33%。
其中，批准中药新药临床试验（Investigatenewdrug，IND）28件，建议批准中药新药上市申请（Newdrugapplication，NDA）4件[1]。年，药审中心审结需技术审评的中药注册申请件，同比增长22.25%，其中，批准中药IND34件，包括创新中药IND28件，建议批准中药NDA14件，创5年以来新高，包括创新中药NDA11件[2]。
非临床研究资料作为中药注册申报资料中的重要组成部分，为中药开展临床试验和/或上市提供重要的非临床有效性和安全性信息。自《中药注册分类和申报资料要求》发布实施后，中药注册申报的非临床研究资料质量有所提高，但在审评过程中还是发现一些问题，本文就其中常见问题进行分析和探讨，以期为中药研发和注册申报提供借鉴和参考。
1药理学研究
1.1药理学研究资料一般要求
药理学研究是通过动物或体外、离体试验来获得非临床有效性信息，包括药效学作用及其特点、药物作用机制等。《中药注册分类和申报资料要求》对药理学研究资料一般要求为[3]：
中药创新药，应提供主要药效学试验资料，为进入临床试验提供试验证据。药物进入临床试验的有效性证据包括中医药理论、临床人用经验和药效学研究。根据处方来源及制备工艺等不同，以上证据所占有权重不同，进行试验时应予综合考虑。
提取物及其制剂，提取物纯化的程度应经筛选研究确定，筛选试验应与拟定的功能主治具有相关性，筛选过程中所进行的药理毒理研究应体现在药理毒理申报资料中。如有同类成份的提取物及其制剂上市，则应当与其进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点。
中药复方制剂，根据处方来源和组成、临床人用经验及制备工艺情况等可适当减免药效学试验。
具有人用经验的中药复方制剂，可根据人用经验对药物有效性的支持程度，适当减免药效学试验；若人用经验对有效性具有一定支撑作用，处方组成、工艺路线、临床定位、用法用量等与既往临床应用基本一致的，则可不提供药效学试验资料。
依据现代药理研究组方的中药复方制剂，需采用试验研究的方式来说明组方的合理性，并通过药效学试验来提供非临床有效性信息。
中药改良型新药，应根据其改良目的、变更的具体内容来确定药效学资料的要求。若改良目的在于或包含提高有效性，应提供相应的对比性药效学研究资料，以说明改良的优势。中药增加功能主治，应提供支持新功能主治的药效学试验资料，可根据人用经验对药物有效性的支持程度，适当减免药效学试验。
以上一般要求，体现了“三结合”证据体系下的有效性证据来自多方面，基于其不同情况药效学研究所占权重不同的理念，提供相应的药效学研究资料。同时，药效学研究应围绕立题依据和临床定位而进行。
1.2药理学研究资料常见问题分析
本文以下内容主要针对中药创新药（中药注册分类第1类）进行讨论。
1.2.1主要药效学
主要药效学试验是中药药理学研究中最重要的部分，是中药新药进入临床试验重要的有效性证据之一。中药新药的主要药效学试验需要基于对拟开发品种进行深入分析，根据其自身特点，开展与其临床定位和/或功能主治密切相关的试验。部分申请人有个认识误区，认为药品能否获批开展临床试验，主要取决于非临床安全性，只要安全性可接受就可开展临床试验，有效性可以完全通过临床试验来考察。但是，有效性和安全性是药品的基本属性，若在临床前没有有效性提示的情况下开展临床试验，参与临床试验的患者可能没有潜在获益，对受试者也是一种潜在的风险，也不利于临床试验资源的优化配置。目前，注册申报资料中主要药效学试验常见问题如下。
（1）对人用经验判断不足，导致药效学试验资料不足以支持开展临床试验：根据《中药注册分类和申报资料要求》，对于具有人用经验的中药复方制剂，可以根据人用经验对有效性的支持程度，适当减免主要药效学资料。减免的程度取决于人用经验的支持程度，在人用经验对有效性具有一定支撑作用情况下，所申请药物的物质基础、临床定位、用法用量等与既往临床应用基本一致的，则可不提供药效学试验资料。古代经典名方中药复方制剂即是此情况的一种代表，由于具有充分的中医药理论和人用经验支持，该类制剂注册申报时无需提交药效学试验资料。若品种的人用经验不足以提示有效性，则需要提供药效学资料。目前存在一种情况，申请人认为所申请药物具有足够的人用经验，而未提供药效学试验资料，但是，经过审评后认为所提供人用经验不足，因此不能减免药效学研究。关于人用经验资料的要求，药审中心已发布《基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则（试行）》[4]，申请人需参考指导原则及相关要求情况，确定人用经验是否足够，再确定能否减免药效学试验。
如果所申请品种的人用经验支持不足，需要提供主要药效学资料以支持其开展临床试验。在主要药效学试验设计时，需根据每个品种的具体情况，设计与临床定位和/或功能主治密切相关且有针对性的试验。申请人作为责任主体，需要对全部资料的真实性、完整性、可靠性以及可溯源性负责。在临床试验申请时，对于人用经验支持不足的品种，如果进行的主要药效学试验结果不足以支持所拟定的适应症和/或功能主治，很可能会由于有效性证据不足而不同意开展临床试验。
（2）受试物代表性不足：药效学试验的受试物需能代表临床试验样品。如果受试物不具有临床试验样品代表性，如药效学试验和临床试验样品的提取工艺不一致或差异大，或受试物并非拟申请品种本身，如中药复方制剂采用单一成分进行试验，可能导致试验对于说明所申请品种的药效学作用的参考价值有限或无参考价值。例如，有些药效学试验在药物早期开发阶段进行，但此时生产工艺尚未固定，其受试物与最后确定的生产工艺有明显差异，导致无法将其作为申报临床的关键性支持证据。又如，某降糖中药复方制剂的临床试验申请，因为复方中含有黄连，申请人提供了一项小檗碱的降糖药效学试验资料，审评认为，将小檗碱作为受试物的药效学试验，不能说明该中药复方制剂的药效学作用。
（3）试验设计缺陷：试验设计存在缺陷是中药新药药效学试验中最常见问题，包括试验项目选择、模型选择、剂量选择和试验终点指标选择等。
试验项目选择：在选择试验项目时，需要将临床定位和品种特点相结合，具体问题具体分析。即使是针对同一适应症的品种，也不能千篇一律地设计，而是根据每个品种特点、针对重点的不同，选择适合的试验项目。如，某中药新药拟用于抗流感，作为新药开发，需对该病症具有针对性的有效性证据，但该品种仅提供了一个抗小鼠流感鼠肺适应株的药效学试验，审评认为有效性信息不充足。若该品种研发目的为抗病毒，则需进行系统的抗病毒试验，评价标准参考抗病毒化学药；若是综合作用，需考虑以何种药效学试验设计策略来反映该品种的综合作用；若是对症治疗，如该品种的特点在于解热，则需加强解热试验研究[5]。
模型选择：主要药效学试验通常通过制备合适的动物模型模拟临床疾病，在此基础上考察药物的药效学作用。因此，在开展药效学试验前，选择合适的动物模型非常关键。在选择动物模型时，需充分考虑品种的具体特点，包括拟定适应症和/或功能主治，以及考虑品种对某个适应症的具体优势，并全面了解不同模型的原理，在此基础上选择合适的动物模型。例如，某中药新药拟用于2型糖尿病，目标为降糖，选择了链脲霉素诱导糖尿病模型，链脲霉素可选择性破坏胰岛β细胞，在试验中所用的链脲霉素剂量下，血糖出现明显下降，同时体重也明显下降，因此实际造成的为1型糖尿病模型，因此无法用于2型糖尿病的评价。
剂量选择：剂量选择是药效学试验能否成功的关键因素之一。药效学试验一般需要设三个或以上剂量来探索量效关系，从而为探索性临床试验剂量选择提供依据。对于中药新药而言，很多品种的开发来源于前期的临床应用，并根据前期临床应用初步拟定临床试验中的用法用量。在审评中发现有些品种的药效学试验剂量设计过高，超过临床拟用剂量的若干倍，在这种情况下无法真实说明临床拟用剂量下的药效学作用。
检测指标：在非临床药效学试验中检测指标的选择非常重要。检测指标应与模型相对应，与临床具有相关性；对于中药，尤其是中药复方制剂，选择指标不能过于单一，多个指标可提示对模型的多方面改善，符合中药复方的特点，同时也可通过指标间的相互印证来减少单一指标的偏倚。例如，脑局灶性缺血模型中，通过脑梗塞范围、神经功能评价、神经组织病理学变化等多面指标来综合评价药效学试验，同时也可伴随相应的机制相关指标以阐述可能的机制。同时，需要
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