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前言：
曲格列汀（Trelagliptin），由日本武田药品工业株式会社开发的一种有效的二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，通过选择性、持续性抑制DPP-4，控制血糖水平，于年3月在日本获得批准。年Elrick向我们揭示了“肠促胰素效应”，在人类欣喜发现GLP-1可以降低血糖的同时，唏嘘其半衰期如此短暂。在科学家苦苦寻找原因的时候，二肽基肽酶4进入人类的视线。全球各大制药巨头纷纷斥巨资投入DPP-4抑制剂的研究中。很多DPP-4抑制剂药物都是一日一次或两次的制剂。与现有的每日服用的制剂不同,Zafatek（曲格列汀琥珀酸盐）是一种超长效的DPP-4抑制剂，因为只需要每周服用一次，让更多糖友趋之如鹜，不得不佩服武田公司的高瞻远瞩，在DPP-4抑制剂已经拼杀你死我活的时代，这可是一枚重磅炸弹，连美国制药巨头默沙东也沉不住气了，紧随其后，研发超长效DPP-4抑制剂omarigliptin。
开吧！~~
一、基本信息
英文名称：Trelagliptin
中文名称：曲格列汀
MF：C18H20FN5O2
MW：.38
CAS：-25-7
结构式：
二、合成路线
第一步：氰基化
天蓝色化合物：关键片段1；
注：CuCN，英文名称：Copper(I)Cyanide，中文名称：氰化亚铜；CAS：-92-3；毒性与氢氰酸类似。
注：传统氰基化试剂有NaCN，Zn(CN)2,CuCN,KCN,TMSCN(Trimethylsilylcyanide),(CH3)2C(OH)CN。其中NaCN和KCN剧毒;Zn(CN)2和CuCN会造成重金属污染;TMSCN容易吸潮,处理不方便,与(CH3)2C(OH)CN一样均会在反应过程中放出剧毒的氰化氢,造成环境严重污染。德国化学家开发了在配体协助催化下以K4[Fe(CN)6]试剂的氰化反应,K4[Fe(CN)6]有氰根但没有氰化物的毒性。
第二步：溴代
注：英文名称：AIBN；中文名称：偶氮二异丁腈；CAS：78-67-1；偶氮二异丁腈是一种特别出色的自由基引发剂,加热至约70°C时会分解放出氮气并生成自由基(CH3)2CCN,自由基受氰基的影响，较为稳定。它可以与另一个有机底物发生反应，在自身进行湮灭的同时，再生成一个新的自由基，从而引发自由基的链反应（见自由基反应）。结构如下：
注：英文名称：DBDMH；中文名称：二溴海因；CAS：77-48-5；二溴海因主要作为工业用溴化剂，与N-溴代乙酰胺、N-溴代丁二酰亚胺等溴化剂相比具有活性溴含量高、贮存稳定性好、使用经济等优点，广泛用于化工、制药工业中的烯丙基及苄基化合物的溴化。结构如下：
注：英文名称：Diethylphosphite；中文名称：亚磷酸二乙酯；CAS：-04-9；文献使用亚磷酸二乙酯与二溴代物反应可生成单溴产物，结构如下：
第三步：取代
天蓝色化合物：关键片段2；
注：苄基卤在卤代烃中的活性相对较高。
第四步：取代/成盐
天蓝色化合物：关键片段3；
注：英文名称：Succinicacid；中文名称：琥珀酸；CAS：-15-6；
注：杂环上的杂原子，如氮原子，增强了邻位碳原子的亲电性，氯离子离去能力更强。
走过这段路线，它便有了颜色。。。。回忆一下：
4步化学反应：氰基化；+溴代；+取代；+取代/成盐；
3个关键片段物料：
感谢贡献者
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