中性粒细胞缺乏伴发热患者是一组特殊的疾病人群。患者免疫功能低下，症状和体征不明显，病原菌和感染灶不明确，发热可能是感染的唯一征象。如未及时给予恰当的抗菌药物治疗，感染相关死亡率高。因此充分认识粒缺伴发热患者的相关风险，明确诊断方法和合理使用抗菌药物，对于降低粒缺伴发热的发生率和死亡率至关重要。
年发布的中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物应用指南为临床诊疗提供了很好的指导作用。随着国内外诊疗理念的变化，临床研究和流行病学数据的积累，靶向和免疫药物带来的新危险因素的出现，中华医学会血液学分会和中国医师协会血液科医师分会对年版指南进行了修订，是为年版指南。本文对该指南进行了摘要，供相关专业人士参考。
定义
粒缺：外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）＜0.5×/L，或预计48小时后ANC＜0.5×/L。严重粒缺是指ANC＜0.1×/L。
发热：单次腋温≥38.0℃（口腔温度≥38.3℃）,或腋温≥37.7℃（口腔温度≥38.0℃）超过1小时。避免测定直肠温度，以防微生物侵入。
发热是患者应用抗菌药物的指征，即便患者不能满足上述定义，也应仔细甄别是否需要抗菌药物治疗。如全身状况不良的患者可能无发热或低体温。另外在考虑细菌感染的同时警惕其他病原菌感染或混合感染
流行病学
超过80%的血液肿瘤患者和10%~50%的实体肿瘤患者在≥1个疗程化疗后会发生与粒缺有关的发热，血液肿瘤患者粒缺伴发热的死亡率高。临床症状常不典型，感染部位不明显，病原菌培养阳性率低。能明确感染部位者约占50%，最常见的部位是肺，其次为呼吸道、肛周和血流感染（BSI）。
我国粒缺伴发热的病原流行病学资料大多来自BSI数据，以革兰阴性杆菌为主，占50%以上，包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌和鲍曼不动杆菌。革兰阳性球菌包括肠球菌、链球菌、金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌。草绿色链球菌在粒缺患者中有引起脓毒症的风险，不应被视为污染菌。粒缺伴发热患者的耐药菌主要从BSI中检出，呼吸道感染检出率较低。主要包括：产超广谱β内酰胺酶（ESBL）大肠埃希菌（产ESBL-EC）、产ESBL肺炎克雷伯菌、耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（CRKP）、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌（CRPA）、耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（CRAB）。我国整体人群碳青霉烯耐药的肠杆菌科细菌（CRE）发生率较高，且逐年增加，是粒缺伴发热面临的挑战。
诊断
1、病史询问和体格检查
了解既往抗菌药物使用、耐药情况，发现感染的高危和隐匿部位。
2、实验室检查
全血细胞计数、肝肾功能、电解质检查（至少每3天一次）。降钙素原、CRP等检查。
3、微生物学检查
（1）血培养：至少同时采集不同部位静脉的两套血培养检查，若存在CVC导管，一套从管腔采集，另一套从外周静脉采集。每次采血10ml。若患者持续发热，应2-3天重复培养一次。
（2）微生物涂片：采集组织分泌物进行涂片检测。
（3）血清学检测：急性期IgM抗体阳性有诊断指导价值，恢复期IgG抗体4倍或4倍以上或IgM由阴转阳具有回顾性诊断价值。
（4）PCR和二代测序可作为病原学诊断的参考
4、相关感染部位的评估和影像学检查
危险分层和耐药评估
危险分层包括高危和低危患者，不符合低危标准的患者均应按照高危患者进行处理。高危患者必须住院治疗。
表1：中性粒细胞缺乏伴发热患者的危险分层
粒缺伴发热患者在经验性治疗前需进行耐药危险因素评估。主要危险因素包括：①耐药病原菌定植或感染病史；②接触过广谱抗菌药物（三代头孢、喹诺酮）；③重症疾病（晚期肿瘤、脓毒血症、肺炎）；④院内感染；⑤长期和（或）反复住院；⑥留置导管；⑦老年患者；⑧ICU患者。（详见原文表2：中性粒细胞缺乏伴发热患者耐药细菌感染的危险因素）
初始经验性抗菌药物治疗
在危险分层和耐药危险因素评估后，应尽快使用抗菌药物初始经验性治疗，而不必等待微生物学结果。需综合评估患者（危险分层、感染部位、脏器功能、耐药危险因素），病原菌（本区域、本院和科室感染的流行病学覆盖耐药菌），抗菌药物（广谱、药物代谢和动力学、不良反应），选择覆盖最常见和毒力较强的病原菌，并具有抗假单胞菌活性和安全性良好的抗菌药物，注意与化疗药物、免疫抑制剂之间毒副作用的叠加。
对于低危患者，初始治疗可采用口服或静脉注射药物治疗。高危患者需住院，并静脉应用抗菌药物。选择能覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性杆菌的广谱抗菌药物。建议对患者进行个体化评估，并采取升阶梯和降阶梯策略选择经验性抗菌药物（表3）。
表3：中性粒细胞缺乏伴发热患者的升/降阶梯策略适应证以及药物选择
若存在以下特定情形，抗菌药物应同时覆盖严重的革兰阴性杆菌和革兰阳性球菌：①血液动力学不稳定或其他严重BSI证据；②影像学确诊肺炎；③血培养初步鉴定为革兰阳性球菌；④怀疑严重导管感染；⑤任一部位的皮肤或软组织感染；⑥MRSA、VRE、耐青霉素肺炎链球菌定植；⑦严重黏膜炎，已接受氟喹诺酮预防和头孢他啶经验性治疗。
抗菌药物的调整
在接受经验性抗菌药物治疗后，应根据危险分层、确诊的病原菌和患者对初始治疗的反应决定后续抗菌药物的调整。若明确病原菌，推荐窄谱抗生素治疗。对于耐药菌，推荐联合应用抗菌药物治疗，具体药物选择详见（表4）：中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物调整的具体药物选择（篇幅所限，本文未列出）。
对于接受抗感染治疗72~96h后病原菌未能明确的患者，应调整流程（图1）。在抗菌药物治疗无效时需考虑真菌、病毒和其他病原菌感染的可能。
图1：经验性抗菌药物治疗后的中性粒细胞缺乏伴发热患者的治疗调整流程
抗菌药物治疗的疗程
经验性治疗后ANC≥0.5×/L，稳定退热48h，可考虑停用抗菌药物。若ANC持续＜0.5×/L，抗菌药物可用至退热7天后停药。有研究表明经验性治疗后ANC仍＜0.5×/L，稳定退热72h，血流动力学稳定、感染的症状和体征消失时，可考虑停用抗菌药物，并严密观察2-3天。微生物学证实及临床证实的感染治疗疗程取决于特定的微生物和感染部位，详见表5。
抗菌药物的预防给药
对于高危粒缺患者，可应用氟喹诺酮类药物预防，但仅能降低BSI的发生率，对总体死亡率无影响。推荐从粒缺开始应用至ANC＞0.5×/L或出现明显血细胞恢复的证据。但长期应用喹诺酮类可能导致耐药菌株定植或感染增加。对于低危患者或多药耐药菌定植的患者不应使用。CRE定植患者不推荐使用。
表5：中性粒细胞缺乏伴发热患者微生物证实及临床证实感染的治疗疗程
参考资料：中华医学会血液学分会，中国医师协会血液科医师分会.中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（年版）.中华血液学杂志年12月第41卷第12期.
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编译：赵赤
审校：张俊平
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