一、阿尔茨海默病药物宣布临床结果成功，药物研发黑洞终现曙光？
阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，简称AD)是一种主要与衰老相关的神经退行性疾病，临床症状主要表现为患者思考、记忆与行为上的功能弱化。该病发病率随年龄增长而上升，65岁以上人群发病率约3.2%，而80岁以上人群的发病率高达30%。目前全球约有万患者，虽然病患者众多且临床急需新型的治疗药物，但由于阿尔茨海默病的特殊性导致疾病机理以及创新药物的研究进展缓慢。抗阿尔茨海默病药物一直都是全球药企的研发“黑洞”，自年以来各大药企投入近亿美元的巨额研发资金，但仍鲜有创新药物取得临床试验的积极成果并被获批上市。
而近日，多家国际药企宣布其在研的阿尔茨海默病抗体药物均达到临床试验终点，引起全球 用药半年后，患者临床痴呆定量表(CDR-SB评分)有明显改善(得分越高表明病更严重)CDR-SB评估患者认知和功能两方面，包括记忆力、方位定向、判断力、家庭活动、个人料理能力等。用药后患者上述指标有不同程度的改善。
图1.Lecanemab的三期临床试验研究结果
来源：《EisaiClarityADCTADPresentations》
随后，礼来制药(Pfizer)亦宣布其阿尔茨海默病抗体药物Donanemab的三期临床试验的6个月数据分析中达到所有主要和次要终点，研究结果积极。
二、蛋白质组学技术助力解决阿尔茨海默病难题
（一）阿尔茨海默病的药物效果评估难题
1.PET/CT方法进行药物效果评估，存在人体辐射伤害、检测价格昂贵等问题
阿尔茨海默病药物研究的一个难点在于药物效果的评估困难。细胞外老年斑(senileplaques，SP)是阿尔茨海默病的病理学标志物之一，其核心成分是β样淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)，其在脑内出现时间可比病人出现临床症状早20年，是目前发现的阿尔茨海默病的早期病理学标志物。
当前，病人可以通过服用特定的放射性造影剂，吸收后和脑β-淀粉样蛋白结合，并利用PET/CT(正电子发射计算机断层扫描)根据放射性信号评估存在认知损害的患者颅内神经炎性斑块及其分布，使得从病理学角度早期发现并预测AD成为可能。尽管如此，按上述方法的临床应用仍存在一些缺陷，包括：需要用到放射性物质，对病人有一定的辐射伤害;需要用到大型仪器设备以及检测价格昂贵等。
绿线显示，患者用药3个月后，其脑内的斑块就显著减少。对照组患者，18个月后其大脑内斑块区域有不同程度的增加。用药组患者，18个月后其大脑内炎症斑块区域显著减少。
图2.采用PET方式评估药物疗效对比图
来源：《EisaiClarityADCTADPresentations》
2.蛋白质组学方法用于药物效果评估，可极大提升大规模持续检测便利性
为解决PET/CT进行药物疗效评估而存在的各种问题，目前行业内开始采用基于质谱的蛋白质组学方法，通过分析患者血浆中病变蛋白浓度变化即可对药物效果进行评估。上述整体过程中，患者无需接触放射性物质，亦无需使用昂贵的PET仪器，因而极大提升了大规模持续监测的便利性和可及性。
血浆中Aβ42/40的比例升高可以反应疾病的延缓。绿色线条表明，用药组从半年后，血浆中Aβ42/40的比例就显著升高，表明药物对阿尔兹海默病认知衰退有延缓作用。
图3.采用蛋白质组学方式评估药物疗效对比图
来源：《EisaiClarityADCTADPresentations》
（二）阿尔茨海默病的早期诊断难题
罗氏诊断(RocheDiagnostics)公司首席执行官ThomasSchinecker表示：“改变阿尔茨海默病患者生活的关键是尽早诊断并以正确的护理计划进行干预。我们的新诊断测试有可能简化患者的病程，提高确诊的速度，获得确诊诊断的机会，让阿尔茨海默病患者及其护理人员有更多时间计划，为未来做准备。”年7月19日，罗氏(Roche)宣布，美国FDA已授予其阿尔茨海默病体外诊断检测试剂盒——Elecsys淀粉样蛋白血液诊断产品(ElecsysAmyloidPlasmaPanel，简称“Elecsys诊断试剂盒”)突破性医疗器械认定，该产品旨在与其他临床信息结合，有望在临床中更早发现阿尔茨海默病。
目前，阿尔茨海默病的诊断主要基于临床症状，包括认知评估，相当多的患者在疾病已经发展到一定程度时才被诊断出来。Elecsys诊断试剂盒将是第一个结合人血浆中磷酸化Tau(pTau)蛋白测定和载脂蛋白(APOE)E4测定结果的定性检测。pTau的升高发生在阿尔茨海默病的早期阶段，而APOEE4的存在构成了阿尔茨海默病最常见的遗传风险因素。因此，Elecsys诊断试剂盒有可能确保更好地识别需要进一步进行确认测试的患者。而Tau(pTau)的发现也是依靠基于质谱的蛋白质组学发现。
那么，为什么疾病诊断、药物开发过程中会不约而同使用蛋白质组学技术?蛋白质组学和我们熟知的基因组学技术有什么异同?
三、什么是蛋白质组学？
生命活动的执行离不开生物大分子，包括核酸、蛋白质、糖、脂等。我们熟知的基因、新冠mRNA疫苗都属于核酸。基因序列记录了遗传信息，可以一代代传承。而蛋白质则是生命活动的执行分子，通过忠实执行基因序列中的命令，参与了各个生命过程。
蛋白质合成之后，上面的一些部位往往会被一些化学基团修饰，称之为蛋白质修饰，这种修饰往往会导致蛋白质稳定性、活性的改变。就如同中药材的炮制，中药还是原来的中药，炮制后的药效、毒性就会有改变，赋予中药更多的功能，加宽了其配伍的可能性。
蛋白质的异常，包括其含量的变化，或者蛋白质修饰的变化往往会导致生理功能的变化，疾病甚至癌症的发生，而我们很多药物的开发的目标就是作用于这些异常的蛋白质或者蛋白质修饰。
年，澳大利亚科学家MarcWilkins首次提出蛋白质组这一概念，蛋白质组(Proteome)是指一个细胞或组织由整个基因组表达的全部蛋白质。蛋白质组学(Proteomics)是采用大规模、高通量、系统化的方法，从整体的角度分析细胞或组织内动态变化的蛋白质组成成分、表达水平和修饰状态及蛋白质之间的相互作用，目的在于揭示蛋白质功能与细胞生命活动规律的学科。蛋白质组研究对象涉及人体、动物、植物和微生物，可以为疾病标志物的筛选、疾病机制研究、植物抗逆机理研究、发育机制研究等方向提供技术手段，为精准医疗、药物靶点研究、药效分析等提供支持。
四、基于质谱的蛋白质组学的应用和前景
（一）基于质谱的蛋白质组学
蛋白质组学在21世纪取得了重要进展，包括质谱和X射线晶体学等成像方面新技术的出现，以及免疫检定试剂方面的生物化学方法创新，使得我们可以分离特定的蛋白进行进一步的研究。
近些年高分辨率质谱(MassSpectrometry，MS)迅速发展，成为了蛋白质组学领域的核心技术。此外，质谱法是基于蛋白质和肽段科学分析进行生物标记物的发现的黄金标准。质谱仪是指一系列在行业中用于分子、化学和材料分析的仪器。质谱的检测使用基于同一个检测原理的一系列仪器：即通过读取离子的质量电荷比来识别物质。这些质谱仪在设计、IP和功能上在不同细分市场上有很大的不同。
质谱分析是一种测量离子质荷比(质量-电荷比，m/z)的分析方法，其基本原理是使样品中各组分在离子源中发生电离，生成不同荷质比的带电荷的离子，经加速电场的作用，形成离子束，进入质量分析器。在质量分析器中，再利用电场和磁场使发生相反的速度色散，将它们分别聚焦而得到质谱图，从而确定其质量。
（二）基于质谱的蛋白组学的应用
蛋白质是生理功能的执行者，蛋白质组学分析能够反映生命体在生理或病理情况下的变化。蛋白质组学的发展对体外诊断、筛选药物靶点、微生物、农业等各个方面有重要的意义。
1.蛋白质组学在医学中的应用
“精准医疗”是通过基因组、蛋白质组等前沿技术，精确寻找疾病的原因和治疗的靶点，并对一种疾病的不同状态和过程进行精准诊断，最终实现对于特定疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的，提高疾病诊治与预防的效益。蛋白质组学在疾病生物标志物的筛查、疾病的诊断、靶点的识别、药物的选择等方面能够发挥重要的作用。
2.蛋白质组学在微生物中的应用
通过对同一致病菌不同菌株的蛋白质研究可以对菌株进行分类，蛋白质组的研究结果可以对基因组的研究结果起补充和修正作用。在整体水平上比较病原菌和非致病菌的蛋白质组分析，以及在各种环境下致病菌蛋白质组的变化，可以研究致病菌株的毒力因子。
蛋白质组与免疫杂交的方法结合研究宿主对病原菌的体液免疫和细胞免疫应答。通过细菌蛋白质组与宿主多克隆血清的杂交反应，发现新的抗原决定因子，可以应用于疫苗开发和诊断分析。
对抗性菌株和敏感菌株进行蛋白质组分析，找到差异蛋白可以对细菌的耐药机制进行研究，为新药研究提供线索。分析对抗菌药物有不同反应的细菌的蛋白质组来寻找新的抗菌药物，筛选新的靶点。
3.蛋白质组学在农业上的应用
蛋白质组学在作物生长发育、药用植物研究、遗传育种、逆境胁迫、病虫害防治、兽医疾病诊断和治疗等方向发挥作用。植物蛋白质组学的研究有助于了解非生物胁迫的伤害机制、植物对非生物环境的适应机制、生物之间的相互作用机制、植物激素的调节作用等。例如，利用农作物发育过程中各器官、组织的变化状态，可以进行农作物新物种的培育;经常处于恶劣环境的作物可以在环境胁迫下产生相应的抗体蛋白，利用蛋白质组学发现这些特定环境下的抗体蛋白，可以提高作物的抗逆性;作物生长过程中会与一些微生物相互作用，作物自身会产生某些特殊的蛋白应对，蛋白质组学的研究可以发现这些蛋白，帮助获得对抗病能力更强的品种。
（三）蛋白质组学的市场空间
在21世纪，基因组学经历了一场革命，使其从一个刚刚起步的研究领域经历了工业化的过程，成为了临床生物学重要方面。这不仅使得人类对生物学有了更深更新的了解，也提供了包括液体活检诊断，CAR-T细胞治疗，甚至是mRNA疫苗的一系列新的临床治疗及诊断方法。
蛋白质组学目前的研究活动的成长与基因组学早期的发展轨迹相似。基因组学花费了大概十年的时间实现了产业化。尽管蛋白质组学技术起步的时间比基因组学更早，但蛋白质组学相对更大的复杂性导致其与基因组学相比需要更先进的技术。今天，蛋白质组学的重要研究瓶颈正在被不断突破，让科学家们看到了其在研究、转化和临床意义上达到与基因组学相当的水平的前景。
来源：MontanaroResearch
自年第一个人类基因组的组装以来，基因组学已经成为生物医学的一个工业化部分，纯基因组学公司的总市值达到亿美元，Illumina是其中最大的公司。
来源：Somalogic招股说明书
随着时间的推移，蛋白质组学在研究和临床中应用的商业机会将与基因组学的可用市场总量(TAM)规模趋于一致，目前全球可用市场总量(TAM)已经达到亿美元。并且我们有理由相信，由于蛋白质组学动态、变化的性质将使得其超过基因组学而转化为更加具有经常性、重复性的临床应用。质谱是最能促进蛋白质组学工业化的技术，但其工作流程的标准化，尤其是样品制备阶段的标准化，仍然存在着挑战。
综上所述，随着硬件、生物化学和计算方面的创新汇聚在一起，揭开人类蛋白质组的神秘面纱，揭示关键的致病机制和针对疾病的生物标志物，蛋白质组学将在未来几年里看到资金和研究活动的巨大增长。随着蛋白质组学技术和方法的标准化，蛋白质组学将变得工业化，类似于过去十年的下一代基因测序。随着蛋白质组学从研究领域到临床领域的成熟，相邻的可用市场总量(TAM)扩展机会将确保这一空间未来十多年的持续增长动力。
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