真实世界证据用于支持药物监管决策，涵盖上市前临床研究以及上市后再评价等多个环节。年7月1日正式施行的《中药注册管理专门规定》指出，鼓励采用中医药理论、人用经验和临床试验相结合的审评证据体系，鼓励将真实世界研究等用于中药疗效评价。本文将探讨用于支持中药监管决策的真实世界研究。
一、中药早期研发策略
（1）人用经验研究方案的沟通
《基于“三结合”注册审评证据体系下的沟通交流指导原则（试行）》指出，如处方组成符合中医药理论，鼓励在早期研发阶段获取人用经验数据。申请人可针对人用经验研究方案的设计与药审中心进行沟通交流。鼓励采用真实世界研究（RWS），或应用以患者为中心的药物研发（PFDD）、患者报告结局（PRO）等能够体现中医药特点的新工具、新方法。
二、中药临床研发策略
（1）名老中医经验方、中药医疗机构制剂的人用经验总结与临床研发
对于名老中医经验方、中药医疗机构制剂等已有人用经验药物的临床研发，在处方固定、生产工艺路线基本成型的基础上，可尝试将真实世界研究与随机临床试验相结合，探索临床研发的新路径。
应用真实世界证据支持已有人用经验中药的临床研发策略可以有多种，应根据产品的特点、临床应用情况以及数据适用性等方面的考虑，选择不同的研发策略。例如可以探索将观察性研究（包括回顾性和前瞻性）代替常规临床研发中I期和/或II期临床试验，用于初步探索临床疗效和安全性；在观察性研究的基础上，再通过RCT（随机对照试验）或PCT（实用临床试验，属于真实世界研究设计的一种）进一步确证已有人用经验中药的有效性，为产品的注册上市提供支持证据。如果经过评价，存在适用的高质量真实世界数据，且通过设计良好的观察性研究形成的真实世界证据科学充分，也可与药品监管部门沟通，申请直接作为支持产品上市的依据。
图1已有人用经验中药临床研发的路径之一
图2已有人用经验中药临床研发的路径之二
针对观察性研究与RCT或PCT研究相结合的研发策略，其实现也可以有多种路径，图1和图2是可能路径中的两种，但不限于此。图1是观察性研究与RCT研究相结合的路径，第一阶段先开展回顾性观察性研究，此阶段应尽可能地收集既往与使用该药品有关的真实世界数据，包括所有可能的协变量；制定数据清理规则；选择可能的对照；对数据质量进行评估；采用恰当的统计方法进行全面详细的分析。如果通过回顾性观察性研究得出该药品在临床应用中对患者具有潜在获益，可以进入下一研究阶段，否则研究终止。第二阶段开展前瞻性观察性研究。由于有了第一阶段的研究基础，该阶段可以将前瞻性观察性研究设计得更加周密，包括数据的采集及其系统、数据的质量控制、数据清理的规则、明确定义对照等。在前瞻性观察性研究进展到某一时期，如果数据分析结果与回顾性观察性研究结果一致，且继续显现出该药品在临床应用中对患者具有明显获益，可适时平行开展第三阶段的RCT研究。RCT研究可以先进行探索性RCT研究，但如果前期的观察性研究证据较充分，也可以直接进行确证性RCT研究。从时间上看，RCT研究的周期可被前瞻性观察性研究所覆盖，后者可以在RCT研究开始前结束，也可与RCT研究同时结束，甚至在RCT研究结束后继续延展一段时间，以积累更充分的真实世界证据，或用于其他目的，如增加适应症或扩大适用人群范围等。
观察性研究与PCT研究相结合的路径如图2所示，第一阶段先开展回顾性观察性研究，如果得出该药品在临床应用中对患者具有潜在获益，可以进入下一研究阶段，否则研究终止。第二阶段开展PCT研究，它所提供的证据可以用于支持其临床有效性和安全性的评价。
已有人用经验中药的临床研发应根据产品的特点、基础研究的信息（如毒理试验）、临床应用情况、既往临床实践的有效数据积累等采取恰当的策略，并不局限于上述两种可能的策略。
（2）基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发策略
遵循“三结合”审评证据体系，在有充分的中医药理论的前提下，人用经验可用于支持中药复方制剂新药的研发决策或注册申请。基于人用经验的临床研发策略如下图3所示。
图3基于人用经验的中药复方制剂临床研发策略示意图*
*“现在”的分界点：路径①和③为获得临床试验许可的时间；路径②和④为获得临床研究许可的时间，或与监管机构沟通交流达成共识后的时间；路径⑤为提出上市申请的时间；路径⑥和⑦为与监管机构沟通交流达成共识后的时间。
根据研究数据获取的时间，本指导原则将研究分为基于既往人用经验数据的临床研究和前瞻性研究两类。既往的人用经验数据，可以是来自病历记录的原始数据，也可以是来自以前开展的临床研究数据，这些研究可能是回顾性或前瞻性观察性研究，或回顾前瞻性观察性研究，还可能是随机对照临床试验（RCT）或实用临床试验（PCT）。对于既往数据，无论是病历记录的原始数据，还是开展不同临床研究所获得的数据，都应当经过统一的数据治理使其满足分析的要求。前瞻收集的数据均来自前瞻性研究，包括随机对照临床试验、实用临床试验和前瞻性观察性临床研究。
既往获得的数据和前瞻收集的数据以“现在”为分界点区分，根据申报的类别不同，“现在”可能是提出上市申请的时间，或临床研究（包括临床试验和真实世界研究）许可的时间，或与监管机构沟通交流达成共识后的时间（见图3注释）。
三、中药新药注册上市
根据不同疾病的特征、治疗手段的可及性、目标人群、治疗效果和其它与临床研究相关的因素等，可以通过真实世界研究获得药物的效果和安全性信息，为新药注册上市提供支持性证据。
对于既往获得的人用经验数据，通过良好的研究设计、规范的数据治理和充分合理的统计分析，如果在拟定的功能主治范围及用法用量内，分析结果能够提供充分的有效性和安全性证据，可与药品监管机构沟通后，直接作为支持产品上市注册的关键性证据。
四、已上市中药说明书变更
对于已经上市的药物，新增适应症通常情况下需要RCT支持。但当RCT不可行或非最优的研究设计时，采用PCT或观察性研究等生成的真实世界证据支持新增适应症可能更具可行性和合理性。
真实世界证据支持已上市药物的说明书变更主要包括以下几种情形：1.增加或者修改适应症；2.改变剂量、给药方案或者用药途径；3.增加新的适用人群；4.添加实效比较研究的结果；5.增加安全性信息；6.说明书的其它修改。
五、中药上市后要求或再评价
基于RCT证据获批的药物，通常由于病例数较少、研究时间较短、试验对象入组条件严格、干预标准化等原因，存在安全性信息有限、疗效结论外推不确定、用药方案未必最优、经济学效益缺乏等不足，需要利用真实世界数据对药物在真实医疗实践中的效果、安全性、使用情况，以及经济学效益等方面进行更全面的评估，并不断根据真实世界证据做出决策调整。
目前，国内新药临床研究综合服务一体化的第三方机构仍为数不多，提供新药和细胞治疗产品临床试验申请、临床研究、注册上市、上市后研究等全流程咨询与服务的CRO将能最大程度帮助申办方在项目开发过程中减少风险、降低成本、缩短研发周期，从而加快药品获批上市。
十多年来，兴德通用强大的注册能力和执行能力，帮助申办方顺利通过药品注册核查，完成了几十个新药注册与上市，积累了丰富的项目经验。兴德通辅助了不少改良型新药、仿制药（包括生物类似药）、中药、疫苗、儿童用药等顺利上市，多个细胞治疗产品顺利获得中国药监机构颁发的IND批件，同时，兴德通团队也具有附条件批准上市药物、新冠治疗药物、真实世界研究等项目丰富经验。
作为“专精特新”临床CRO企业，兴德通始终保持高效专业的水平，帮助申办方有效应对药物研发与注册过程中的各类问题，熟练掌握eCTD格式注册申报资料的整理与递交，注册全程跟踪、沟通与反馈。此外，兴德通还在信息化和数字化建设上不断创新，自主开发多个临床试验用系统，保障临床试验数据质量，加速新药注册与上市。
本文参考资料：1.《基于“三结合”注册审评证据体系下的沟通交流指导原则（试行）》.《基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则（试行）》.《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》转载请注明：http://www.0431gb208.com/sjszjzl/7723.html
