ADC是由抗体、毒素和连接子组成的创新药物，可以精准将毒素递送至肿瘤细胞，从而发挥杀伤作用，被称为生物导弹。作为集合体，ADC药物结合了化疗和精准疗法的优点：相比化疗具有更强的特异性、更小的副作用；相比抗体具备更强的肿瘤杀伤效果和旁观者效应。
01一、不断迭代升级的生物导弹药物
1.1ADC结合了化疗和精准疗法的优点
肿瘤治疗领域的生物导弹。抗体偶联药物（Antibody–DrugConjugates，ADC）是通过连接子将具有细胞毒活性的药物（有效载荷）偶联至抗体药物组合而成的“生物导弹”。ADC药物在进入血液后，其抗体部分将识别并结合靶细胞的表面抗原。在通过内吞作用将ADC-抗原复合物内化进细胞后，该复合物将被溶酶体降解，有效载荷被释放出来，从而破坏DNA或微管，或发挥拓扑异构酶/RNA聚合酶抑制作用，最终导致细胞死亡，具有精准、杀伤力大的特性，是新一代治疗药物。
现有疗法各有优缺点。过去肿瘤治疗主要是以化疗药物为主。化疗是使用细胞毒药物的首种系统性癌症治疗方式，主要通过干扰细胞周期，延缓或彻底阻止肿瘤细胞繁殖。但由于化疗药物也会对正常细胞进行无差别杀伤，因此会带来严重的副作用。自年以来，以小分子靶向药和抗体为代表的精准疗法的研发取得巨大进步，成为肿瘤主要的治疗方式。然而，由于小分子和抗体药物主要是特异性靶向肿瘤信号通路或者肿瘤表面抗原，而肿瘤细胞间的异质性较强，并且可以通过调低抗原或使用补偿通路实现逃逸，因此精准疗法对于肿瘤的清除效率相比化疗较为有限。
ADC结合了化疗和精准治疗的优势。目前疗法升级的主要趋势是增强肿瘤杀伤的效力以降低最小有效剂量（MED），同时增加肿瘤选择性以升高最大限制剂量（MTD），从而提高抗肿瘤药物的治疗指数。ADC作为化疗和抗体疗法的结合体，有望能够实现这个目标，增大化疗药物治疗窗口，同时加强精准疗法的杀伤力：ADC药物的抗体部分实现了对于肿瘤的精准靶向，而细胞毒部分则进一步加强了肿瘤的杀伤能力，集化疗药物的杀伤力和精准疗法的特异性于一身，并结合了小分子药物和抗体药物的特性，有望革新现有疗法。
旁观者效应助力解决肿瘤异质性问题。此外，ADC药物可利用连接子的物理和化学特性，在被内化后可释放出不带电荷、可穿透细胞膜的有效载荷，从而杀伤临近的抗原表达阴性的癌细胞。旁观者杀伤效应对于抗原表达不均一的肿瘤细胞具有重要意义，进一步加强肿瘤清除效率。
1.2ADC药物已历经三代技术变革
ADC概念的提出最早可以追溯到年以前，伴随抗体技术和蛋白质重组工程的进步，越来越多的ADC药物进入临床试验甚至上市，从历史来看，ADC药物的发展主要分为三个阶段：
萌芽阶段（-）：免疫学之父PaulEhrilich于年首次提出的“魔术子弹”的概念。基于这个概念，首款抗体-细胞毒偶联药物在年问世，但当时技术比较落后，并没有成功。而伴随年代杂交瘤技术的出现，基于单克隆抗体的全身治疗问世，蛋白重组工程技术逐成熟，ADC研发步入正式发展阶段，出现首个进入动物试验的ADC药物。
摸索阶段（-）：虽然杂交瘤技术的出现推动抗体行业发展，但早期抗体主要以鼠源性为主，存在较严重的免疫原性问题，使得早期ADC药物的治疗效果有限，临床成功率较低，存在显著的副作用。直到年代，GregWinter开创了人源化单克隆抗体的技术，ADC药物的开发才取得了重大突破。然而，该技术仍然不成熟，首款ADC上市药物Mylotarg于年获批，但由于其在使用过程中出现致死性的肝毒性，因此于年退市。
成熟发展期（-至今）：伴随基础研究和生物技术的持续发展，抗体的筛选壁垒大幅下降，同时，抗体发现、蛋白质工程、配方和递送设备方面在这个时期都取得了巨大进步，这些进步继续推动ADC药物的发展：抗体靶标特异性和半衰期的提升，以及更高效小分子药物的出现，共同驱动ADC技术的升级迭代。在这个阶段大批ADC药物获批上市，行业进入收获期。
已上市ADC药物展现相比现有疗法更好的疗效。历经多年发展，全球目前已有12款上市的ADC药物，治疗领域主要集中在血液瘤和实体瘤方面，并且主要是用于患者的后线治疗，包括晚期、复发/难治性以及转移性的肿瘤适应症。从疗效数据来看，ADC药物给后线患者带了更多的治疗选择和延长生存期的希望，有多款药物的ORR或mPFS相比化疗增长了约一倍，进一步验证了ADC药物取代传统疗法的治疗潜力。
ADC药物经过技术迭代持续拓展治疗窗口。从药物的构成和开发技术来看，已上市ADC药物可以分为三代。第一代ADC有效载荷毒性不够强，且结构不够稳定毒素较易脱落，导致治疗窗口较小，大多以失败告终。而伴随抗体的发展，第二代ADC基本采用人源化单抗，并且使用更有效的细胞毒药物，免疫原性的降低和药效的提升使得药物的治疗窗口和效果相比第一代改善。而第三代ADC药物主要的技术突破是定点偶联技术的发展，提升了抗体偶联比（DAR）均一性，进一步降低毒副作用并增强疗效，治疗窗口持续提升。同时，抗体优化和新型小分子也加强了药物的特异性和治疗效果，并对抗原水平表达较低的细胞具有结合活性。
1.3上市ADC药物销售持续放量
第三代ADC药物上市后实现快速放量。目前已上市的12款ADC药物中，3款第三代ADC药物Polivy、Enhertu和Padcev在年均实现快速放量，分别实现收入1.69、3.91和2.22亿美元，同比增长%、%和111%，主要是由于其疗效相比现有治疗手段提升显著，同时填补了部分空白适应症，为患者带来新的治疗选择。而上市较早的第二代ADC药物Adcetris和Kadcyla增速呈现放缓的趋势，此外，这两款药物未来还要面对生物类似药和技术迭代的竞争，增速可能会进一步放缓。伴随ADC技术的持续发展，我们认为ADC行业有望出现更多的重磅药物品种，革新部分疾病领域的现有治疗方法。
02二、ADC研发火热，市场具有较大潜力
2.1ADC市场具有较大发展空间
全球ADC药物市场保持快速增长。根据Grandview数据，年全球ADC药物市场规模为4.6亿美元，随着上市药物增加，到年全球ADC药物市场已增长至25.1亿美元，复合增速约为32.9%。而随着效果更好并且安全性更高的ADC药物陆续上市，同时适应症拓展到更多疾病领域，ADC药物的行业规模未来仍将保持快速增长，预计-年复合增速将超过50%。
已上市ADC药物仍有较大市场潜力。根据Nature文章测算，年以前上市的10款ADC药物到年其销售总额将超过亿美元。其中，由于疗效突破显著和适应症丰富，第一三共的Enhertu预计将以62亿美元的销售额位居第一位，占据约40%的市场份额。而Roche的Kadcyla由于仅限于治疗HER2+乳腺癌并且将面临生物类似药的冲击，其年销售额预计为23亿美元。伴随ADC开发技术的进步，未来将涌现更多相比现有疗法效果更显著的重磅药物，赛道具有较大发展潜力。
我国HER2-ADC药物市场规模有望超过50亿元。目前我国进度较快的ADC药物主要是针对HER2靶点，适应症主要集中在乳腺癌、胃癌和肠癌，以这3个适应症进行测算，我们预计，我国HER2-ADC药物的市场空间在年有望达到26.7亿元，到和年有望达到43.5和57.3亿元。考虑到ADC药物目前已经在后线治疗中展现显著疗效，填补部分后线适应症的治疗空白，为患者带来更多治疗选择，同时有望取代部分现有疗法，市场具有较大市场前景。
2.2ADC药物集中在实体瘤领域，并多为成熟靶点
国产ADC药物有望在3-5年迎来收获期。由于ADC治疗效果较好，市场具有较大发展潜力，因此全球范围内研发热度较高。根据药渡不完全统计，目前全球共有款ADC药物处于临床研发阶段，其中，11款处于临床III期阶段，多数处于临床I期阶段。由于我国ADC药物研发起步相对较，目前共有38款ADC药物，多数仍然处于临床I期和临床前阶段，与国外相比进度较为落后，有望在未来3-5年迎来上市收获期。
目前ADC适应症主要集中在实体瘤领域。从在研ADC药物的适应症布局来看，全球ADC药物研发主要集中在肿瘤领域，其中实体瘤最为热门，共有款ADC产品在研，占全部管线约87%。伴随抗体筛选技术和基因工程技术的进步，ADC药物的特异性和稳定性增强，安全系数提升，适应症也逐渐从肿瘤治疗往其他疾病方向发展，目前已拓展至感染、自免疫以及代谢疾病等。
ADC靶点选择主要集中在成熟的已验证靶点。从靶点布局来看，目前ADC药物研发集中在成熟靶点，主要是已有上市ADC药物或者已在其他疗法中得到验证的靶点。其中，上市药物数量最多同时在研药物数量最多的是HER2靶点，一共有26款。排名第二的热门靶点是EGFR，目前已有1款药物上市，同时还有6款药物处于临床I期。这两个靶点赛道相对较为拥挤。
国内HER2-ADC赛道较为拥挤。国内的ADC药物研发主要集中在HER2和TROP2靶点，其中，HER2赛道最为拥挤，目前共有13款产品，占国内ADC管线约34%。但是国内企业也开始布局尚未有产品上市的靶点，例如c-Met、ROR1、MUC1等，但是与国外相比，靶点选择仍然较为单一，研发同质性相对较高。
整体来看，目前ADC药物部分靶点赛道已经较为拥挤，产品上市就将面临较为残酷的竞争格局。但伴随技术进步，部分ADC研发企业也开始逐步探索创新靶点，该类靶点赛道尚未形成明显竞争格局，仍然有较大的发展潜力，有望出现重磅品种。
2.3企业通过自研或合作等方式布局ADC赛道
荣昌生物拥有首款国产上市ADC药物。从目前企业的布局情况来看，国外企业由于起步较早，因此ADC研发管线较为丰富，Roche、Seagen、第一三共等企业均有产品上市，并且仍有较为丰富的在研产品布局。国内企业方面，拥有较多ADC药物布局且已进入临床后期的企业主要有荣昌生物、乐普生物和东耀药业等，其中，荣昌生物的维迪西妥单抗已于年6月获批上市，成为国内首款上市的国产ADC药物。国内其他企业的ADC管线仍然处于早期临床阶段。
除了自主研发外，为快速抢占赛道，国内外各大企业也通过合作研发以及授权引入等方式对ADC药物管线进行布局。
03三、ADC影响因素较多，具有较高研发壁垒
3.1ADC由三要素组成，研发壁垒较高
ADC药物在体内需要经历复杂生物过程才能发挥作用。ADC自概念提出至今已超过年，但是上市品种仍然较少且在研品种多数仍处于早期的主要原因是ADC药物开发难度较大，技术壁垒较高。ADC药物在进入体内后需要经过多个步骤才能生效，每个步骤都有需要克服的技术难点：
1)药物到达细胞表面识别结合抗原，这一步对细胞表面抗原的密度和肿瘤特异性有较高要求；
2)ADC-抗原复合物被细胞内化，要求ADC药物具有较高的内化效率；
3)ADC药物被溶酶体降解并释放毒素，这一步需要有效载荷能够快速脱落并且从溶酶体逃逸；
4)毒素触达细胞内药物靶标从而杀死细胞，这一步需要毒素具有较强毒性能够杀死细胞；
5)细胞死亡并释放毒素杀伤邻近细胞，这一步需要毒素能够穿过细胞膜从而发挥旁观者效应。
ADC药物的构建核心主要包括三要素和组合技术。ADC由三个部分组成，每个部分都能影响ADC最后的疗效和安全性。为了使ADC药物能够高效通过细胞内的生物过程从而发挥作用，在构建ADC时需要综合考虑抗体、毒素分子、连接子及偶联方式：
抗体：是ADC的精确制导部件，将毒素分子带到肿瘤细胞，其选择取决于疾病的靶标，可以分为特异性抗原和相关性抗原
毒素：是影响ADC活性的关键因素，也是主要用于杀伤肿瘤细胞的有效分子，需要具备高毒性、高亲和力和低免疫原性
连接子：起到连接作用，需要在血液循环中足够稳定，而在到达靶细胞表面或进入细胞后能够将小分子毒素有效释放
连接方式：控制偶联小分子的位置和数量，保障均一的药物/抗体比率（DAR），稳定ADC药物在体内的分布代谢
连接物-毒素化合物及偶联方式是核心要素。在整个ADC构建中，容易产生差异性和专利的核心部分是连接子和毒素的组合部分，及其与抗体的偶联方式。ADC药物的抗体选择是无限的，而目前连接物、连接方式及毒素的种类是有限的。作为核心要素，连接物-毒素化合物已经被药企申请了专利，各家拥有自主平台的企业均有较为独特的设计，并且可以应用到多种ADC产品中。
3.2靶点的选择影响ADC药物治疗窗口
ADC对靶点的选择具有较高要求。在确定了目标适应症后，首先需考虑的是哪些抗原在该类肿瘤细胞表面具有特异性且高水平的表达。靶点是ADC药物主要识别肿瘤细胞和被内吞的主要媒介，其适用性是ADC药物治疗窗口和效果的关键决定因素之一，并且将影响药物的成药性和竞争格局。由于ADC药物发挥作用的机制和现有疗效均有差异，因此对于靶点特性的要求较为特殊：
具有肿瘤特异性。为了减少脱靶毒性，靶点应该在肿瘤细胞上具有排他性或优先性表达，而在正常组织上不表达或者低表达。例如，HER2受体在肿瘤上的表达量约为正常细胞的倍。
在肿瘤细胞表面大量表达。ADC药物通过血流到达肿瘤细胞并识别表面抗原从而发挥作用，因此靶点需要在肿瘤细胞表面稳定且大量表达以便循环ADC结合使用，抗原密度应以高拷贝数（/细胞）存在。
抗原应是不分泌型的。分泌型抗原可与体内循环系统中的ADC药物或裸抗结合，从而导致与肿瘤细胞结合的ADC药物减少，影响药物的疗效和安全性。
可以被有效内化。ADC药物在结合靶点后需要通过受体介导的内吞作用进入细胞，并且应进行适当的细胞内运输和降解，从而释放细胞毒性弹头。细胞表面的靶抗原可能具有不同的基础和抗体诱导内化率，这会影响ADC功效，不充分或低效的内化可能会增加脱靶毒性。
ADC药物研发正在持续拓展靶点选择。根据全球在研管线趋势，目前处于研发阶段的ADC药物中，研发热度最高的主要是肿瘤特异性较高并且已有上市产品的成熟靶点，例如实体瘤中的HER2、TROP2、Nectin4、EGFR，以及血液瘤中的CD22、BCMA、CD19和CD20等，这类得到验证的靶点赛道已较为拥挤。伴随基础研究的推进，目前ADC靶点的选择逐渐开始向创新靶点延伸，并基于药物作用机制的特殊性，开始探索ADC特有靶点。
肿瘤微环境相关靶点的耐药性突变更少。从靶点类型来看，除了在肿瘤细胞上特异性表达的靶点，肿瘤微环境相关的靶点也成为了研发热点，包括新血管系统、内皮下细胞外基质和肿瘤基质中的抗原。靶向基质的ADC通过降低基质产生的生长因子的浓度导致肿瘤细胞死亡。由于所有肿瘤细胞的存活都依赖于血管生成和基质因子，因此靶向此类组织的ADC可能具有更广泛的功效。此外，这些细胞与肿瘤细胞不同，其基因组相对较为稳定，产生耐药性突变的可能性相对较小。
3.3抗体的选择影响ADC药物内吞效率
在选定了靶点后，为ADC选择合适的抗体也很重要，会对疗效、药代动力学/药效学特征和治疗指数产生重大影响。用于ADC的理想抗体应该具有很强的目标结合亲和力。此外，它还应具有高稳定性、低免疫原性、高效内化和长血浆半衰期。
免疫原性主要和抗体来源相关。在ADC药物刚开始研发时，主要使用的仍然是鼠源性抗体，较强的免疫原性导致副作用较大，研发失败率较高。伴随抗蛋白工程和基因工程的技术进步，抗体也逐渐向人源化方向发展，免疫原性持续降低，目前已经能做到全人源化，提升了ADC药物的研发效率。在已上市ADC药物中，仅Adcetris使用嵌合抗体，其他上市药物以及目前正在开发的大多数ADC使用人源化或人单克隆抗体。
抗体的半衰期和效应子功能与抗体亚型相关。目前IgG是主要用于开发治疗药物的抗体类型，而在IgG的4种亚型中，IgG1是目前最常用的类型，这主要是IgG1相比其他亚型具有一定优势：
IgG1和IgG3与Fc受体的亲和力高于IgG2和IgG4，具有更强的激活抗体依赖的细胞毒性（ADCC）及补体依赖的细胞毒性（CDC）效应，而IgG2和IgG4有阻碍或抑制的效应功能；
而IgG3由于与Fcγn的受体结合率较低，导致其清除速度较快，半衰期约为7天，因此较少被应用，而其他亚型在血清中的稳定性相似，半衰期约为21天；
IgG2虽然也可以有效触发补体效应，但会形成二聚体，可能导致聚集并导致ADC无效；
IgG4抗体可以形成新的双特异性抗体，稳定性较低。当不需要募集宿主效应器功能时，IgG4是ADC开发的首选。目前上市的ADC中，Mylotarg和Besponsa使用的是IgG4抗体。
抗体内化效率主要和抗体对抗原的亲和力相关。ADC使用抗体的亲和力越高，内化效率越快，但具有极高抗原亲和力的抗体会导致实体瘤穿透效率降低，会影响ADC药物到达肿瘤内部的效率。因此，抗原必须以合理的亲和力（Kd≤10nM）被抗体识别和结合，以确保在靶细胞中快速吸收。同时，还需要考虑选择的抗体分子量大小，当抗体分子量太大时，难以透过毛细管内皮层和细胞外间隙，抗体的分子量太小可能会影响其在体内的半衰期。
ADC抗体的优化方向主要是提高内吞和渗透效率。当前，缺乏疗效和脱靶毒性是ADC药物面临的主要挑战，其中一个重要原因便是到达肿瘤的ADC药物较少和内化速率有限。目前研究人员正在开发解决提高递送效率和内化速度的方法，如提高渗透率和使用双特异性抗体的ADC药物：
使用双抗增强亲和力和特异性。双抗可以同时与同一靶细胞上的两种抗原相互作用，这种特性可能会增加治疗窗口，同时减少对非靶细胞的非特异性作用。此外，使用靶向两个非重叠表位抗原的双抗可以增强抗体对抗原的亲和力，从而提高ADC药物的内吞效率。
去掉Fc端提高渗透性。由于ADC药物的尺寸较大，基质屏障和肿瘤组织渗透是ADC治疗实体瘤需要克服的障碍。由于抗体在整个结构中结构占比较大，因此目前方法主要是针对减小抗体分子量。例如使用scFv（可变区）或sdAb（纳米抗体）作为砌块构建抗体，由于这两个模块分子量较小，构建出来的抗体相比IgG较小，能够更快渗透进肿瘤。
旁观者效应解决结合位点屏障。另一个可能导致肿瘤渗透性差的因素是结合位点屏障效应。这是一种现象，对血管附近的靶抗原具有高靶标亲和力的抗体可能由于抗原的快速和紧密结合而在远离血管的分布较少，导致ADC药物清除肿瘤效率下降。能够改善渗透性和分布的小尺寸ADC可使用“旁观者效应”，对邻近肿瘤细胞进行杀伤，解决位点屏障。
3.4连接子的选择影响ADC稳定性和效率
连接子会影响治疗窗口。连接子是关系到药物稳定性和治疗窗口的关键之一。首先，连接子需要具备一定的稳定性，从而在未达到肿瘤细胞之前，能确保ADC在血液循环过程中的完整性，避免提前释放毒素导致脱靶毒性，影响ADC药物的治疗窗口。而在进入靶细胞后，连接子要确保毒素的有效释放，发挥杀伤作用。连接子从性能上可分为不可裂解连接子和可裂解连接子：裂解型的连接子可利用肿瘤微环境特异性释放小分子毒素；非裂解型是通过细胞内溶酶体断开抗体和连接子的连接。
可裂解连接子根据裂解机理不同分为：化学裂解连接子和酶裂解连接子，其中化学裂解连接子包括腙键和二硫键，酶裂解连接子主要包括葡萄糖键和多肽键。
1)腙键：对pH值敏感。在血流pH下结构稳定，而在酸性细胞区室，例如溶酶体（pH4.8）或晚期内体（pH5.5-6.2）中会被水解释放有效载荷。然而，该接头在循环过程中并不稳定，在血液中会缓慢水解，存在毒素脱落，目前其应用主要局限于血液瘤。
2)二硫键：对谷胱甘肽敏感。血液中谷胱甘肽（GSH）的浓度为5mol/L，远低于细胞中谷胱甘肽的浓度（1–10mmol/L），而肿瘤细胞会引起氧化应激，从而产生高GSH水平，促进有效载荷的释放。因此，二硫键连接子在血液中非常稳定，并具有一定肿瘤特异性。
3)葡萄糖键：对糖苷酶敏感，例如β-葡萄糖醛酸酶。含有β-葡萄糖醛酸的ADC可以达到DAR=8，而不会引起聚集，也不会降低ADC的疏水性。事实上，这种类型的接头大大降低了ADC的血浆清除率，从而提高了它们在体内的功效
4)多肽键：会被组织蛋白酶B酶解，这是一种溶酶体蛋白酶，在肿瘤细胞中过度表达，而在血液中存在蛋白酶抑制剂。因此，这种连接子在循环中高度稳定，而进入肿瘤细胞后会被溶酶体蛋白酶B酶解，以活性结构释放细胞毒素，较好的保持了其的理化特性。
不可裂解连接子由稳定的键组成，在血循环和肿瘤细胞内均可保持稳定。
1)比如硫醚连接子、酰胺类连接子。不可裂解连接子依赖于蛋白酶对ADC的抗体成分的酶解，最终释放出与来自降解抗体的氨基酸残基相连的有效载荷分子。因此，当与不可切割的接头结合时，需要仔细选择和设计有效载荷结构，以便有效载荷能够以这种修饰形式发挥抗肿瘤效力。Roche的Kadcyla是通过稳定的硫醚连接子将DM1连接到抗体上。
旁观者效应是两种连接子的主要区别之一。不可裂解连接子必须在ADC的抗体被降解后释放毒素，这种形式的ADC不会产生旁观者杀伤，因为通常连接子-毒素复合物的正电荷阻止其穿透细胞膜从而无法进入周围细胞。而可切割连接子在细胞内或细胞外被降解后，释放产生的游离药物将直接杀死靶细胞，并可以扩散出靶细胞以引起邻近不表达靶抗原的细胞死亡，进一步增强肿瘤杀伤能力。
目前ADC药物的药物抗体比（DAR）限制较为严格，有效载荷超过4就较易在血浆中聚集并被清除，而DAR的增加会直接影响ADC对于肿瘤的杀伤力，为进一步提高药物治疗窗口，降低最低有效剂量，目前连接子的主要研发方向包括提高连接子的亲水性和增加连接子上有效载荷的承载数量：
提高连接子的亲水性。目前已证明ADC疏水性的增加与ADC清除率的增加有关，而ADC的清除率可以通过接头-药物设计进行修改，使用基于肽键的亲水性接头的Enhertu和聚乙二醇ADC证实了这一点。因此，有望通过增加连接子亲水性降低由于DAR增加导致的清除。
增加连接子上有效载荷的承载数量。迄今为止开发的大多数ADC的连接子仅加载单个有效载荷。然而，最近的研究表明抗体可以与两个以上的有效载荷相关联。Anami及其同事最近报告了他们在分支连接子上的研究进展，该连接子可以加载多个有效载荷分子，提高药物效力。
3.5毒素的选择影响ADC药物效力
毒素是发挥肿瘤杀伤作用的组成部分。在ADC药物进入细胞后，毒素是最终造成靶细胞死亡的主力军，因此，毒素的毒性和理化特性会直接影响药物对于肿瘤的杀伤能力，从而影响疗效。用于偶联的细胞毒素必须具有较为清晰的作用机制、较小的分子量、较高的细胞毒性，并且采用化学方法偶联到抗体上后仍能保留抗肿瘤活性。
具有较高细胞毒性。考虑到抗体较差的渗透能力和内吞效率，以及细胞表面较低的抗原表达量，最终能被递送到靶细胞中的有效载荷数量有限。假设ADC作用机制中的每个步骤的效率为50%，那么只有1.56%的毒素能够进入细胞并发挥作用，而人体中的实际数据更低。因此，为了保障药物作用，ADC选择的毒素需要具有足够高的毒性效力以有效杀伤肿瘤。
具有较小的分子量。ADC整体分子量增加可能会导致ADC药物的聚集，使其被较快清除，因此，毒素的分子量应控制在合理范围。此外，较小的分子量使得毒素可以透过细胞膜扩散到邻近细胞，发挥旁观者效应，进一步增加肿瘤清除效果。
作用机制较为清楚。由于ADC药物是通过被靶细胞内化发挥效果，因此毒素主要是在细胞内被释放，需要靶向细胞内靶点，并通过凋亡机制诱导癌细胞死亡，因此作用机制需要明确。
采用化学方法偶联到抗体上后仍能保留抗肿瘤活性。某些细胞毒素如长春花碱和甲氨蝶呤偶联到抗体上后几乎失去抗癌能力，这类毒素就无法作为有效载荷。
根据作用机制不同，目前用于ADC的细胞毒素主要分为DNA损伤剂和微管蛋白抑制剂。
微管蛋白抑制剂
微管是细胞骨架的主要组成部分,在细胞分裂过程中的起到重要作用。由于肿瘤细胞会保持快速增殖，因此，干扰肿瘤细胞有丝分裂的微管蛋白抑制剂成为肿瘤药物研发方向之一。该类制剂主要是抑制微管蛋白的聚合或者促进微管蛋白的聚合。其中，促进微管蛋白聚合剂作用于α-β微管蛋白二聚体的β-亚基，使微管生长不受调控，如MMAE、MMAF。而抑制微管蛋白聚合剂是通过抑制成熟微管的形成来阻断微管蛋白二聚体的聚合，如DM1、DM4。
DNA损伤剂
与微管抑制剂的纳摩尔范围相比，DNA损伤剂的IC50值仅为皮摩尔，因此使用DNA损伤剂作为有效载荷构建的ADC更有效，可以靶向在肿瘤上低水平表达的抗原，并且能够杀伤处于任何细胞周期的靶细胞。DNA损伤剂分为四种作用机制：(a)DNA双链断裂，例如卡奇霉素；(b)DNA烷基化，例如卡泽莱辛；(c)DNA嵌入，例如Dxd；(d)DNA交联，例如安曲霉素。
从毒素的IC50分布情况来看，ADC毒素至少要到nM级别。目前较为常用的这几种细胞毒素中，美登素相比海兔毒素毒性较大，而毒性最大的目前是DNA破坏剂中的PBD，是相对较为有效的有效载荷之一。PBD杀死癌细胞的作用方式是与癌细胞DNA的特定靶标结合并交联。因此，这可以防止肿瘤细胞增殖而不使其DNA螺旋变形，从而有可能避免出现耐药现象。
3.6偶联方式的选择影响ADC药物均一性
偶联方式是最后的关键环节。在决定了抗体、连接子和细胞毒素之后，三者的偶联方式会影响药物抗体偶联比（DrugAntibodyRatio，DAR）及ADC药物的均一性，从而影响ADC的生物学活性、耐受性及药物稳定性。如果偶联的细胞毒素过少，则会降低其生物活性和疗效；过多则增加ADC在血液中的清除率及安全性风险，同时影响抗原和抗体的有效结合。通常而言，理想的DAR为2-4。目前已进入临床的ADC药物所使用的偶联方式主要分为随机偶联和定点偶联。
随机偶联和定点偶联的主要区别是抗体DAR分布情况。DAR可能在0-8之间变化，因此，使用随机偶联会产生具有不同DAR的ADC的异质混合物，导致最终成品中ADC药物的有效性不一，影响药物整体疗效和剂量。而定点偶联的DAR较为明确，最终成品的一致性较高，提高治疗窗口。
随机偶联：目前已上市的药物基本都是使用随机偶联，会产生具有不同DAR的ADC的异质混合物，其药代动力学、活性和安全性各不相同，导致疗效下降。抗体上的半胱氨酸(8个)和赖氨酸残基(80个)较易发生化学反应而被修饰，因此常作为与效应分子结合的位点。
a)赖氨酸酰胺偶联
在早期ADC的开发研究中，通常选择抗体上的赖氨酸作为结合位点，其合成效率较高。但由于每个抗体上的赖氨酸残基可达80个，导致了很大的异质性，平均DAR为3.5-4，分布在0-7之间，影响ADC药物的体内分布和细胞毒性，Kadcyla就是使用这种方式。
b)半胱氨酸偶联
每个抗体上只有8个游离的半胱氨酸可通过二硫键与连接子连接，由于结合位点的数量有限和硫醇基团的独特反应性，用半胱氨酸作为连接位点有助于降低ADC的异质性。产生的DAR为2、4、6、8，相对优于赖氨酸，代表药物有Adcetris。
定点偶联：随着基因技术的发展，通过基因工程在抗体分子中引入具有活性基团的氨基酸，从而通过氨基或巯基的化学定点偶联毒素，实现对于DAR及产品均一性的有效控制。
a)反应性半胱氨酸偶联（Thiomab技术）
最早由Genentech开发，在抗体两个重链上引入新的半胱氨酸残基，用于选择性抗体附着。这种经过改造的半胱氨酸技术能够稳定生成DAR为2的高度同质（占比高达92.1%）ADC。而在此基础上，新的方法不断提升DAR，包括通过将半胱氨酸残基进行硫醇芳基化和使用二溴重新桥接二硫键，这两种方法将得到DAR分别为4.4和4的ADC。
b)糖基化连接
由于IgG是一种糖蛋白，它在Fc片段每个重链的CH2结构域N位置包含一个N-聚糖，这种糖基化可以作为连接有效载荷的附着点。多糖与Fab区域间远距离定位降低了在偶联后损害抗体的抗原结合能力的风险，此外，与抗体的肽链相比，它们的化学组成不同，允许位点特异性修饰，使它们成为合适的偶联位点。
c)非天然氨基酸
通过在抗体中引入β-乙酰苯丙氨酸作为非天然氨基酸残基，其含有天然氨基酸中不含有的酮官能团。酮官能团与烷氧基胺间可形成肟键，该键在生理条件下非常稳定。
d)酶催化
有效载荷的附着可以通过在抗体序列中插入特定的氨基酸标签以非常有选择性的方式实现。这些标签被特定的酶所识别，例如甲酰甘氨酸生成酶（FGE）、微生物谷氨酰胺转胺酶（MTG）、转肽酶或酪氨酸酶，从而能够执行位点特异性偶联。
04四、全球主要技术平台及管线布局情况
4.1国内ADC研发正在向创新迈进
随着Kadcyla等第二代ADC药物在全球上市，展现出较好的临床疗效和市场销售，国内部分企业也开始启动ADC药物开发，但主要以me-too为主，布局国外已有上市药物的成熟靶点，例如HER2。参考PD-1竞争格局，未来部分国产ADC药物有可能也要面临较为残酷的竞争，速度较为靠前的企业具有先发优势，有望快速抢占市场份额。伴随加入赛道的企业数量增加，以及国内开发技术的进步，部分企业开始探索具有差异化的ADC药物，主要体现在靶点和ADC组合要素及技术的选择。未来我们认为我国ADC药物研发有望进入创新阶段，引领全球创新。
HER2-ADC药物研发验证了发展趋势：
模仿：我国药企最开始主要是对Kadcyla进行me-too模仿，例如BAT（百奥泰）、TAA（东曜药业）等，从靶点到技术路径几乎一致，均是使用曲妥珠单抗、不可裂解的MCC连接子、美登素类似物的毒素和赖氨酸随机偶联方式。
超越：随后，我国部分企业开始在Kadcyla基础上对部分组成要素进行改善，例如维迪西妥单抗（RC48，荣昌生物）。在抗体端，维迪西妥采用了筛选优化后的新型HER2单抗，相比曲妥珠单抗具有更高亲和力。在连接子端，采用了酶裂解连接子，基于“旁杀效应”提高对肿瘤组织的整体杀灭效果，并具有更好的稳定性。在偶联方式上采用了胱氨酸随机偶联，相比赖氨酸具有更好均一性，毒素也从美登素类似物改为MMAE。
创新：伴随我国技术进步，现在国内部分企业在新型毒素和定点偶联方式上发力，进一步改善药物的均一性和安全性。例如MRG（乐普生物）和A（科伦药业）等，使用了定点偶联技术，提高整体均一性和有效性，有望能够对Kadcyla耐药或无效的人群产生疗效。
临床数据验证ADC分子创新的重要性。从目前HER2-ADC效果来看，第三代创新型ADC药物，例如第一三共研发的Enhertu、浙江医药的ARX和科伦药业的A，凭借其较强的分子创新设计，目前已在临床中取得了较为显著的疗效结果，验证了第三代ADC药物的相对优势。同样，相比Kadcyla分子进行改良的ADC药物，例如维迪西妥，也在后线治疗中取得了较为不错的临床结果。
ADC平台是企业管线扩张的关键。ADC作为一种组合型药物，任何一个组成部分都可以进行替换更改，不仅是抗体+毒素的模式，还可以是抗体+抗生素、抗体+趋化因子、抗体+TLR激动剂等模式。因此，ADC组合技术平台具有较大的外延价值，可以组合迭代出丰富的产品，有望赋能企业产品管线开发，拥有自主研发平台的企业有较大的发展潜力。参考国际领先ADC企业的发展历程，例如第一三共和Seattle，均是先有优势平台立身，通过拓展多种盈利模式壮大。
4.2第一三共
第一三共集团是一家具有百余年历史的跨国制药企业，总部位于日本东京，全球约有1.5万名员工。是在全球范围内专业从事各类医药产品的研究、开发、生产和经营的多元化制药集团。公司的ADC技术平台称为DXdADC，在ADC的有效载荷和连接子上作出了多项技术创新，包括：
使用的创新DNA拓扑异构酶I抑制剂（DXd）具有独特作用机制，与常用的化疗药物伊立替康（SN-38）相比，活性提高10倍，具有更强的杀伤作用，并且相比Kadcyla耐药性更少。此外，DXd具有很强渗透细胞膜的能力，能够产生旁观者效应；
在连接子方面，公司使用的连接子有着非常高的稳定性，能够特异性被肿瘤中高度表达的溶酶体蛋白酶（cathepsins）切割，让非肿瘤组织不会受到毒性药物的影响；
公司使用的偶联技术可以在一个抗体上稳定偶联多个有效载荷，开发了能够在将DAR控制为4的富集技术，帮助获得疗效和安全性之间的平衡。
利用专有的技术平台，公司目前已经开发了7款ADC药物，其中Enhertu（DS）已经完成上市，其他几款仍然处于研发阶段。
Enhertu（DS）
Enhertu（DS-）是公司开发的HER2-ADC药物，由人源化曲妥珠IgG1单抗、拓扑异构酶I抑制剂和酶促裂解四肽连接子（GGFG）组成，采用的偶联方式是半胱氨酸残基的定点偶联。
Enhertu和相比目前已批准的ADC具有更高的DAR，达到8，这是常规链间半胱氨酸偶联的最大载药量。较大的DAR使得Enhertu能够对低HER2表达水平的肿瘤产生抗肿瘤作用，适应症相比Kadcyla得到进一步拓展。然而，DAR为8的ADC药物具有较高构建难度，主要是由于DAR大于4会使得ADC药物出现聚合，第一三共通过降低连接子疏水性从而使得药物在DAR为8的情况下保持稳定，从而降低血浆清除率。
目前Enhertu已经在美国和欧洲获批上市，适应症分别为3线治疗HER2阳性胃癌和3线治疗HER2阳性乳腺癌。此外，还在开展多项临床试验，拓展适应症，包括HER2低表达的肿瘤和HER2阳性非小细胞肺癌等。Enhertu已经在临床上展现显著的疗效，成为HER2阳性肿瘤的重磅新药。
二线HER2阳性胃癌（DESTINY-Gastric01）
这是一项II期、开放的临床试验，共招募名此前接受过治疗的HER2高表达胃癌患者。者被分为两组，分别接受Enhertu和化疗治疗。Enhertu入组名患者，治疗方案为6.4mg/kgQ3W，化疗组入组62名患者，接受伊利替康/紫杉醇治疗。从临床结果来看，化疗组患者的ORR和mOS分别为14.3%和8.4个月，而Enhertu组患者的ORR和mOS分别为51.3%和12.5个月，疗效提升显著。
HER2阳性乳腺癌（DESTINY-Breast01）
这是一项II期、开放的临床试验，共招募名此前接受过Kadcyla治疗的复发/难治性HER2阳性乳腺癌患者。患者被分为3组，分别接受5.4mg/kgQ3W（名）、6.4mg/kgQ3W（48名）和7.4mg/kgQ3W（21名）的治疗方案。治疗结果显示，名接受了5.4mg/kgQ3W治疗方案的患者中，ORR达到61.4%，DCR达到97.3%，mPFS为16.4个月，响应时间的中位数为20.8个月，目前一线治疗（曲妥珠+帕妥珠+化疗）的整体响应时间为20.2个月。该临床结果展现出Enhertu在对Kadcyla无响应群体中的治疗潜力。
HER2阳性转移性肠癌（CRC01）
这是一项II期、开放的临床试验，共招募86名既往接受过两线及以上标准治疗的HER2阳性、不可切除和/或转移性结直肠癌患者，其中包括53名HER高表达患者，15名HER2中表达患者和18名HER2低表达患者，接受6.4mg/kgQ3W的治疗方案。在53名HER高表达的患者群体中，ORR达到45.3%，DCR为83.0%，mPFS为6.9个月，OS为15.5个月，疗效显著。而在其他两个患者群组中，ORR为0。
HER2突变肺癌（DESTINY-Lung01）
这是一项II期、开放的临床试验，共招募42名HER2突变型转移性非小细胞肺癌患者，接受6.4mg/kgQ3W的治疗方案。根据临床数据显示，患者ORR达到61.9%，DCR为90.5%，mPFS达到14.0个月。由于疗效较为显著，Enhertu基于该结果被美国FDA授予用于治疗HER2突变转移性非小细胞肺癌的突破性疗法认定。
三阴乳腺癌（BEGONIA）
这是一项Ib/II期、开放的临床试验，预计招募名转移性三阴乳腺癌患者，接受Enhertu（5.4mg/kgQ3W）和Durvalumab（mgQ3W）的联合治疗方案。根据临床数据显示，患者的ORR达到66.7%，反应具有持续性。
和Opdivo联合治疗HER2高表达乳腺癌
这是一项Ib期临床试验，共入组48名HER2乳腺癌患者，其中包括32名接受过Kadcyla治疗的HER高表达患者和16名接受过标准治疗的低表达患者，接受Enhertu（5.4mg/kgQ3W）+Nivolumab（mgQ3W）的联合治疗。临床数据显示，高表达患者和低表达患者的ORR分别为59%和38%，DCR分别为91%和75%。
安全性研究
虽然Enhertu疗效较好，但在临床中出现较严重副作用，主要是会造成间质性肺炎，并且在CRC01临床实验中导致了3例和治疗相关的死亡案例，这是其他HER2-ADC中所没有观测到的。公司整理了自临床试验开展至年11月，所有III期单药临床试验发生的间质性肺炎情况。数据显示，与治疗相关间质性肺炎的发生率约为总入组患者人数的5%，主要集中在一级和二级，但也有部分患者达到五级程度，安全性相对可控。
DS-
DS-是公司自主开发的TROP2ADC药物，由人源化抗TROP2的IgG1单抗、拓扑异构酶I抑制剂和酶促裂解四肽连接子（GGFG）组成，采用的偶联方式是半胱氨酸残基的定点偶联，DAR为4。
DS-目前正在进行临床III期关键性注册临床，适应症为经I/O和化疗治疗后难治或复发性的转移性晚期非小细胞肺癌。公司此前在WCLC19上公布了DS-的临床数据。在这项临床试验中，共入组40个晚期NSCLC患者都经过包括EGFR、ALK抑制剂和免疫检查点抑制剂在内的反复治疗，所有患者平均经过3.5种方案的治疗。临床数据显示，已有12名患者出现部分缓解（PR为30%，给患者带来了更多治疗选择。此外，DS-还在开展三阴乳腺癌适应症。
U3-
U3-是公司自主开发的HER3ADC药物，由人源化帕妥珠单抗的IgG1单抗、拓扑异构酶I抑制剂和酶促裂解四肽连接子（GGFG）组成，采用的偶联方式是半胱氨酸残基的定点偶联，DAR为8。适应症主要是EGFR突变的非小细胞肺癌、结直肠癌和乳腺癌。公司在ESMO会议上报道，根据I期临床试验数据表明，U3-在49例经EGFRTKI和铂类化疗后进展的非小细胞肺癌患者中表现出抗肿瘤活性和安全性，整体ORR为25％，为耐药患者提供新的治疗选择。
4.3Seagen
Seagen成立于年，总部位于西雅图，于1年在纳斯达克上市。公司是专家门诊就ADC药物开发的领先企业之一，开发出全球首个上市的二代ADC药物Adcetris。随后在年，公司开发的首个三代ADC药物之一的Padcev也获得FDA批准上市，进一步增厚公司业绩表现。目前公司管线中共有7个ADC药物，并与GeneTech、Abbvie、Astellas、Bayer、GSK与Genmab合作，或授权或合作开发了14款ADC药物。
公司拥有ADC技术和糖工程技术平台，其中糖工程技术能够进一步增强抗体的ADCC效应，提高肿瘤杀伤效果，而ADC平台中，公司在毒素、连接物、抗体、抗体改造技术研发及新靶点上均开展了创新尝试：
在毒素上，公司尝试多种新auristatin及其他类别的药物；
在连接物上，公司的方向为开发在血中更稳定在细胞中释放毒素更有效的系统；
在抗体开发及新靶点尝试上，公司开发针对新靶点的药物并从学术团体及生物医药公司引进技术目前正与Agensys及OxfordBiotherapeutics合作；
在抗体修饰技术研究方面，公司进行抗体人源化、抗体去岩藻糖基化（增强ADCC）及改变抗体连接linker的位点的类型及数目（THIOMAB），能够改善偶联ADC时的效率及繁琐程度。
Adcetris
Adcetris是一款靶向CD30的ADC药物，由靶向CD30的嵌合IgG1抗体本妥昔单抗、微管抑制剂MMAE和可由蛋白酶剪切的二肽连接子组成，采用的偶联方式是随机偶，平均DAR为4，分子量为kDa。
目前临床数据展现出Adcetris较好的治疗潜力：
在一项涉及例霍奇金淋巴瘤患者的临床试验中，临床试验结果表明，73%患者达到或完全或部分缓解，这些患者平均时间达到6.7个月；
在一项涉及58例全身间变性大细胞淋巴瘤患者的临床试验中，临床试验结果表明，86%患者达到或完全或部分缓解，这些患者平均缓解时间达到12.6个月；
在一项III期临床试验中，共招募名已经接受过治疗的CD30阳性皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL患者），试验结果表明，接受Adcetris治疗的患者中客观缓解持续超过4个月的比率为56.3%，显著超过对照组的12.5%。
Padcev
Padcev是一款靶向Nectin-4的ADC药物，由Nectin-4抗体AGS-22C3、微管抑制剂MMAE和可由蛋白酶剪切的二肽连接子组成，采用的偶联方式是半胱氨酸残基定点偶联，平均DAR为3.8，分子量为kDa。
局部晚期或转移性尿路上皮癌（EV-）
这是一项II期、关键性临床试验，队列1入组曾接受PD-1/L1抑制剂治疗和含铂化疗的患者共名，队列2入组未接受铂类化疗且不符合顺铂治疗条件的患者共91名，所有患者接受1.25mg/kg的Padcev治疗。临床结果显示，队列1和队列2患者的ORR分别达到52%和44%，平均缓解时间分别达到10.9和7.6个月，展现出作为后PD-1时代治疗药物的潜力。
联合PD-1（Keyturuda）一线治疗转移性UC（EV-）
这是一项Ib/II期、开发临床试验，共入组45名局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，接受Keytruda和Padcev的联合治疗。结果显示，患者ORR达到73.3%，CR达到15.6%，mPFS为12.3个月。此外，组合疗法组中83.9%的患者缓解持续时间超过半年，有53.7%的缓解的持续时间超过了1年。为尿路上皮癌患者带来无需化疗的新治疗选择。
毒素为MMAE的ADC和PD-1药物具有协同效应。MMAE主要干扰微管蛋白，会导致内质网应激和免疫原性细胞死亡。而免疫原性细胞死亡会进一步导致免疫激活分子的释放，例如DAMP、HMDB1等，从而激活天然免疫细胞杀伤肿瘤。而免疫抑制剂可以使免疫细胞能够更好的识别并清除肿瘤细胞，产生协同效应。
4.4荣昌生物
荣昌生物是一家创新生物制药企业，成立于8年，公司专注于ADC、抗体融合蛋白、单抗及双抗等治疗性抗体药物领域。公司目前已开发了10余款候选生物药产品处于商业化、临床研究或IND准备阶段，其中4款产品处于临床试验阶段，2产品进入商业化阶段，分别为泰他西普和维迪西妥。维迪西妥单抗（RC48）是我国自主研发并且首个获得FDA授予突破性疗法认定的国产ADC产品，于年6月在中国获附条件批准上市。
维迪西妥单抗（RC48）
维迪西妥单抗（RC48）是公司自主研发的HER2-ADC产品，由靶向HER2的人源化IgG1单克隆抗体、可裂解多肽Mc-VC-PAB连接子和微管抑制剂MMAE组合而成，偶联方式为半胱氨酸随机偶联，平均DAR为4。维迪西妥单抗虽然与Kadcyla均靶向HER2靶点，但具体靶向的HER2受体上的表位存在不同，具有更强的亲和力和内吞性。
目前维迪西妥用于治疗包括胃癌、尿路上皮癌、乳腺癌等多种实体瘤处于商业化或临床试验阶段，并已经初步展现出较好的疗效，进一步验证公司的ADC技术平台能力。凭借较好的临床疗效，维迪西妥目前已经获得药监局两项突破性疗法认定和优先审评资格，以及FDA批准的快速通道资格和突破性疗法认定，具有较大潜力。
多种HER2过表达实体瘤（I期）
这是一项I期、开放标签、剂量递增的临床试验，数据显示，在接受过该项试验治疗且数据可供分析的患者累计57名（包括47名胃癌患者及4名尿路上皮癌患者）中，患者的ORR为17.5%，DCR为49.1%。在胃癌患者的亚组分析中，2.0mg/kg和2.5mg/kg治疗组的ORR分别为20.7%和18.2%。在尿路上皮癌患者的亚组分析中，ORR为50%，展现出较好的抗肿瘤活性。在此基础上，公司进一步开展了维迪西妥单抗在胃癌及尿路上皮癌的II期临床研究。
HER2过表达胃癌（II期）
这是一项开放、单臂II期注册性临床试验，共招募了名曾接受过至少两次化疗治疗的HER2过表达胃癌或胃食管结合部腺癌患者，接受2.5mg/kgQ2W维迪西妥单抗治疗。临床数据显示，患者ORR为24.4%，mPFS为4.1个月，mOS为7.6个，延长患者生存期。凭借该临床试验数据，维迪西妥单抗于年6月获得国家药监局附条件批准上市，用于接受过至少两种系统化疗的HER2过表达（IHC2+或IHC3+）局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。
尿路上皮癌（II期）
这是一项开放、单臂的II期临床试验，共招募43名曾经接受过全身化疗的HER2过表达转移性或不可切除尿路上皮癌患者，其中，32.6%的患者曾接受过至少两种化疗，20.9%曾接受过免疫治疗。患者每2周接受1次2mg/kg剂量的维迪西妥单药治疗。临床数据显示，患者ORR为51.2%，DCR为90.7%，mPFS为6.9个月，mOS为13.9个月。其中，有肝转移的患者的ORR达到65%。
根据此项临床数据，公司开展了第二线单臂II期注册性临床试验，此临床试验共招募64名曾经接受过全身化疗（包括铂类、吉西他滨、紫杉类）的HER2过表达局部晚期转移性或不可切除的尿路上皮癌患者，接受维迪西妥2mg/kgQ2W的单药治疗。临床数据显示，患者ORR为50.0%，DCR为76.6%，其中，对于IHC3+或IHC2+/FISH+的25例患者，ORR为64%；对于既往仅接受过一线化疗的9例患者，ORR为55.6%；对于既往接受过2线化疗的42例患者，ORR为54.8%。所有患者的mPFS为5.1个月，mOS为14.2个月。
联合特瑞普利单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（Ib/II）
试验共入组19例不限制HER2表达状态、无法耐受或拒绝一线含铂化疗的局部晚期转移性或不可切除的尿路上皮癌患者，接受维迪西妥1.5mg/kg+特瑞普利3mg/kg、维迪西妥2.0mg/kg+特瑞普利3mg/kg治疗方案。临床数据显示，患者ORR达到94.1%，其中CR达到17.6%。
乳腺癌（I、Ib期）
I、Ib期临床试验分别招募了70名HER2阳性乳腺癌患者和48名HER2低表达乳腺癌患者，其中，大部分（90.7%）患者发生过内脏转移，70名HER2阳性患者中，70.0%曾接受过曲妥珠单抗等抗HER2治疗，48名HER2低表达患者中，80.4%曾接受过内分泌治疗。在70例HER2阳性患者中，接受1.5mg/kg、2.0mg/kg及2.5mg/kg剂量的患者亚组，ORR分别达到22.2%、42.9%和40%，mPFS分别为4.0个月、5.7个月及6.3个月。在HER2低表达患者中也看到了较好的应答。
4.5乐普生物
乐普生物是一家聚焦于肿瘤治疗领域的创新型生物制药企业，成立于8年。公司的生物药研发能力包括三个针对不同生物疗法的专门平台，包括ADC技术平台、抗体发现平台、具备先进工艺的分析开发平台。公司的ADC平台使用的偶联技术是从Synaffix引进的GlycoConnect（酶重塑定点偶联），主要是利用天然糖基化位点实现定点偶联，用于构建新一代ADC药物。凭借丰富的技术平台，公司目前共拥有8款进入临床阶段的候选药物，其中包括5款ADC疗法、2款免疫节点药物和1款溶瘤病毒，是目前国内拥有较丰富ADC管线的领军企业之一。
MRG
MRG是公司自主研发的EGFR-ADC产品，由抗EGFR的IgG1单克隆抗体、可裂解肽键vc-PABC连接子和微管抑制剂MMAE组合而成。公司使用的EGFR单抗相比西妥昔单抗的结合亲和力提高约6-7倍，具有更好的内吞性。
HNSCC、NPC及CRC
这是一项开放标签的I期临床试验，Ia期共招募22名晚期HNSCC、NPC及CRC患者，Ib期共招募39名EGFR表达阳性的HNSCC、NPC及CRC患者。从临床结果来看，Ia期未检测EGFR表达情况的患者中，整体ORR仅为5.6%，DCR为33.3%。而在Ib期EGFR表达阳性的患者中，整体ORR达到30.3%，DCR为63.0%，其中，HNSCC、NPC和CRC患者的ORR分别为40.0%、44.0%和25.0%。
MRG
MRG是公司自主研发的HER2-ADC产品，由嵌合利妥昔单抗、可裂解肽键vc-PABC连接子和微管抑制剂MMAE组合而成。公司使用的改良版曲妥珠单抗相比曲妥珠单抗在Fc区域具有选择性的较高岩藻糖基化水平，进一步降低了抗体对于CD16a免疫细胞的潜在杀伤性，减少患者不良反应。
HER2阳性实体瘤：这是一项开放标签的I期临床试验，Ia期共招募25名晚期HER2阳性实体瘤患者。临床结果显示，在21名可评估疗效的患者中，整体ORR达到42.9%，DCR为81.0%。其中，16名HER2阳性乳腺癌患者亚组中，ORR达到50.0%，DCR达到81.3%。
MRG
MRG是公司自主研发的CD20-ADC产品，由利妥昔单抗生物类似药、可裂解肽键vc-PABC连接子和微管抑制剂MMAE组合而成。
HER2阳性实体瘤：这是一项开放性I期临床试验，共招募18名CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者。目前，一名FL患者在0.15mg/kg剂量下达到PR，一名DLBCL患者在1.8mg/kg剂量下达到CR，一名FL患者在2.5mg/kg剂量下达到PR。
05五、报告总结
5.1
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