之前做了几期视频，希望每次通过小段子讲一个小观点，不过很多朋友都极有求知欲，觉得太不满足了。今天我们干脆大干一场：钟南山领衔的关于连花清瘟胶囊的论文，最近正式发表了，不妨把每一部分都好好学习一下。
最后也会提到一些热点问题，比如连花清瘟的应用是否不讲辨证？这样的研究是否存在“废医验药”的嫌疑？以及研究人员与连花清瘟胶囊的制造商以岭药业的关系等等，辨析下某些人的质疑是否有道理。如果对论文本身不大有兴趣的朋友，也可以直接跳到后面看。
论文题目很长，叫《中草药连花清瘟胶囊改变用途后，在新冠病人中的有效性与安全性：一个多中心、前瞻性、随机对照试验》（EfficacyandsafetyofLianhuaqingwencapsules,arepurposedChineseherb,inpatientswithcoronavirusdisease:Amulticenter,prospective,randomizedcontrolledtrial）。
光题目里，就有几个关键点。首先是“胶囊”。中草药因为有效成分不明确，研究结果有时会受到质疑，比方说你拿这批药材熬药做的研究结论是“无效”，他拿那批药材做的“有效”，两边到底谁更准确，是不是因为药材本身的差异造成的？或者处理方法的差异造成的？即使有同样的处理流程，多了这么个环节，多少也会增加出现偏差的风险，有时候就说不清楚了。
“胶囊”作为一个标准化程度相对比较高的制剂，可以减少这方面的质疑。
第二个关键词是多中心。
就是说这项研究是多个试验点同时进行的，参与的研究者不同，按照相同的方法试验。虽然影响因素可能更多了，难度更大，但在这样的情况下，如果依然得出有效的结论，那就更为可信了。
我国年的《新药审批办法》里就规定，“每一医院不得少于3个”，而“增加适应症的中成药”，也是《新药审批办法》规定的新药。现在用的是年通过的《药品注册管理办法》，里面有专门一章是“多中心试验”。可见我国对临床试验的重视。
第三个关键词是前瞻性。
与前瞻性相对应的，是回顾性。前瞻性就是先设计试验，再搜集资料，回顾性是搜集已经有的临床资料，总结总结。临床问题比较复杂，非研究人员之前搜集的资料，未必完整，你想要这个，他搜集的是那个，所以回顾性研究往往被认为质量相对较低，前瞻性的质量相对更有保证。
导言部分
下面我们来看看正文。在导言里，论文特别提及新冠病毒会造成“肺部炎症和浸润，以及全身炎症细胞因子风暴，及时治疗是治疗Covid-19的关键”。
作者还说“传统医药经过了长期的演化”，“被证明对流感有效”，“受此启发，传统中药被改变用途，用于新冠治疗”。
这里还没有明确提及连花清瘟，句末引用的文献来源是《中国青年报》的报道。
但在句中说对“流感有效”时，引用了一项发表在《中华医学杂志：英文版》上的年的双盲研究，正是连花清瘟胶囊治疗H1N1的。
这医院与以岭医药研究院下面的国家中医药管理局络病重点研究室等机构共同完成的。研究虽然没有设置空白对照，但与奥司他韦相比，病程中位数、病毒脱落时间中位数都没有显著性差异，在发热、咳嗽、咽喉疼痛、乏力的持续时间，以及靠打分计算的病情严重性上，则显著改善。
下一句，作者引用别人的研究说，对几种候选药物已有所探究。
这里说得稍微有点模糊，因为紧接着上面的“传统中药”，我一开始以为是几种中药候选者。
不过仔细看引用的文献，其实是武汉病毒所和国家应急防控药物工程技术研究中心发表在《细胞研究》上的“给编辑的信”。他们通过体外试验，研究了一批现代药物，包括利巴韦林、喷昔洛韦、法匹拉韦、萘莫司他、硝唑尼特、瑞德西韦和氯喹，结论是瑞德西韦和氯喹可以有效抑制病毒。
这说明，看论文不能想当然，毕竟现在和几十年前不同，文章都是惜字如金，难免有模糊的地方，一定要再去看看引用的文献。
作者随后说，“在最近发表的文献中，以岭药业的连花清瘟胶囊可以在体外显著抑制新冠病毒复制，改变病毒形态，显示出抗炎症的活性”。这项体外研究也是由钟南山团队完成的。
当然，不管是瑞德西韦、氯喹，还是连花清瘟，体外研究确实不能真正作数，主要的意义在于启发人们进行下一步的临床研究，或者机理研究。可以说，它基本完成了“历史使命”。
论文接着提出，“连花清瘟胶囊可能显著（couldsignificantly）改善主要症状（如发热、咳嗽、乏力），缩短病程”。
此处引用了两篇文章，一篇是发表在中文杂志《世界中医药》上的《连花清瘟颗粒治疗54例新型冠状病毒肺炎患者临床分析及典型病例报道》，另一篇也是中文文献，发表在《中医杂志》上的《中药连花清瘟治疗新型冠状病毒肺炎疑似病例63例临床观察》。
这两篇文章都基于连花清瘟颗粒，质量不算高，都是单中心、回顾性研究，样本数量也偏低。
而且前一篇没有对照，当然也没有显著性检验，原话也比较谨慎，是“明显改善”，其实没有提“显著”这样的术语。
后一篇虽然有对照，有显著性检验，但病人收入时按照当时的第四版诊疗标准只是疑似病例，由于试剂盒供应等问题，没有纳入核酸标准，作者解释说，按第五版“现均为临床诊断病例”。但我们在第七版里可以看到，确诊病例还是要核酸或抗体检测，所以这样的研究存在非常大的漏洞。
回到钟南山他们的论文，接着就提到新冠肺炎诊疗方案第七版也有连花清瘟胶囊，不过没有具体展开。我们回顾下，方案仅仅是在“医学观察期”，临床表现“乏力伴发热”时，推荐了连花清瘟胶囊或颗粒，是三种药物中的一种。
有这些铺垫，也就引出了新研究的必要性。
方法部分
下面我们进入“方法”部分。论文开篇就明确，这是项“开放性研究”（open-label），也就是“非盲法”，没有什么“单盲”“双盲”。
在“方法”部分比较后面的地方，作者回过头来，简单解释了下不采用“盲法”的原因：重大公共卫生事件有紧急性。
我认为这是很可以理解的，今年1月时我就写过一篇文章《抗击新型冠状病毒，传统医学理应有自己的位置》，提到“现在很多中医论文质量不高也是实情，但在防治疫情方面的研究有其特殊性。”
我还引用了世卫组织非典报告里的一段话：“专家认识到，当非典这一新的流行病正在传播时，对治疗手段进行研究有着重重困难与挑战。由于医疗资源的相对稀缺，以及临床工作之繁重，对非典的临床研究面临前所未有的困难。尽管如此，研究人员为改进研究设计，确保质量，减少误差，已竭尽全力。”面对新冠，情况也是类似的。
回到论文，作者接着报告了临床试验注册情况，根据注册号，可以在中国临床试验注册中心检索到“连花清瘟胶囊/颗粒治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)随机、对照临床试验”。
申请人韩硕龙所在单位是以岭药业，研究负责人是钟南山、张伯礼、李兰娟等。研究实施负责医院医院，“经费或物资来源”填的也是以岭药业。
再看病患的选择，试验申请时是两组各人，现在总共名病人，因为考虑了一个“脱落率”的概念，就是有些病人即使进组了，也可能会因为种种原因中途“脱离”，论文里给出的估计是10%以内。
最初纳入评估的病人则高达名，可见入组淘汰之严格。没有核酸检测，就刷掉了人，CT上没有肺炎症状，又刷掉21人，同时，患者必须有发热、咳嗽、乏力中的任一症状。
论文还写明了许多其他排除因素，这在试验申请页面上能看到中文版。
下一小节是“疗法”，介绍了连花清瘟胶囊的主要成分，并指明试验用药是由制造商提供的。常规疗法基于第七版诊疗方案，主要是支持性治疗，包括氧疗、抗病毒治疗和对症治疗。
在流程中讲了一组是只用常规疗法，另一组加上连花清瘟胶囊，一日3次，每次4粒，总共14天。不过在试验注册时，还提了“或颗粒每次1袋”。可能是为了提高研究质量，在实际操作中也许统一用了胶囊。
“症状恢复”或说改善的标准，是至少有一项主要症状，也就是咳嗽、发热或乏力，完全缓解（
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