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作为科镁信的联合创始人，史家海自始至终专注于源头性创新。他认为，中国如今应该从底层开始培养生物产业人才，将优秀的生物学博士和博士后转变成生物产业人才。这种以项目为导向培养的生物产业人才，更能理解和利用目前最新的生物科研成果。让中国本土科研人员产生的原创科研成果转变成源头创新的科技企业，是他对中国生物医药产业未来的憧憬。
科镁信联合创始人史家海
喜欢做“从0到”的事
在史家海的认知中，他非常清楚自己的专长是在做源头创新的技术开发，所以一直在做“从0到”的事情，甚至是只做“从0到”的事情。
、第一代合成红细胞疗法
年，史家海到美国麻省理工大学白头研究所（WhiteheadInstitute）攻读博士后。恰逢当时美国军方高等研究院有个研究需求。其时，美国正在攻打阿富汗，战场上受伤的士兵对血液的需求量大，受限于血液保存期，在美国新鲜采集的血液运送到阿富汗后，留给战场使用的期限变得十分有限。因此，美国军方高等研究院希望研究一种体外的造血系统，只可惜一开始做出来的产品并不太成功。
史家海博士后的导师是美国国家科学院院士HarveyLodish教授，他是白头研究所的创始人之一。在这位全球血液领域著名的大专家的指导下，史家海优化了这一人红细胞体外造血系统。20年底，他成功实现在体外生产出去核的人红细胞。然而，美国军方高等研究院认为这套系统“成本太高”。
于是，史家海调整思路，准备做一个高附加值的红细胞。由此，他想到了将红细胞做成创新药。
“我们从红细胞的原理开始思考能做成什么药。”史家海打了个比方，“红细胞就是一个塑料袋，袋子里装了血红蛋白，而且它能在体内留存20天。”这些特性让他们决定用红细胞做一个蛋白质载药平台。
最终，通过实验证实了红细胞确实可以携带绿色荧光蛋白，并申请了相关的专利技术，该技术由美国军方高等研究院和白头研究所共享。其中美国军方保留专利相关的国防经济需求。
“我的导师HarveyLodish教授在这个领域发表了3篇文章，我是第一篇文章的第一作者。”
这个可以说是由他开创的平台技术，后来由其导师和FlagshipPioneering合作成立了RubiusTherapeutics。该公司成立于年，并在年在纳斯达克上市，是全球首家将造血干细胞改造成特殊的“治疗性”红细胞的公司。
2、红细胞外囊泡基因疗法
年，史家海博士后出站，他选择到香港任助理教授。“助理教授在教授序列上和教授没什么区别，助理教授不需要承担太多的教学和管理任务。”他坦言他很“懒”，更喜欢自己在实验室里做科研与科研转化，“但助理教授有‘非升即走’的要求，即7年内没有做出具有世界影响性的成果，就会被开除。”
然而，香港对源头创新的支持有限，史家海的科研经费很少。“特别穷，买不起干细胞。”面对这种情况，他只能通过香港红十字会，以较低的价格或赠送的方式获得那些采集后不符合标准的红细胞。这些红细胞被他用于做递送长链核酸的研究。“年时我就知道莫德纳（Moderna）、知道长链核酸很有前途。”史家海说。
年，他的研究成果发布，证明了红细胞外囊泡能用于递送长链核酸药物，并申请了专利，专利属于香港城市大学。年，史家海和EVXVentures共同成立了CarmineTherapeutics，且获得了该专利授权。该公司获得百时美施贵宝的“GoldenTickets”；并与武田合作开发和商业推广治疗两种罕见病的变革性非病毒基因疗法，总价值9亿美元。
“这是我的第二个源头创新技术，也是我自己独立工作以后生成的第一个源头创新技术。”他很是自豪。
3、条纹斑竹鲨纳米抗体
在做红细胞疗法和红细胞外囊泡基因疗法时，需要使用纳米抗体做靶向性。史家海最早用的是骆驼纳米抗体。那是年前后，当时骆驼纳米抗体特别火热，每家公司都有自己的专利，彼此间互相打专利战。“打得不亦乐乎。”然而，史家海并不喜欢这种状态，“我不想受别人的专利控制。”
于是他又开始源头创新，开发拥有自主知识产权的鲨鱼纳米抗体。
当时，传统的鲨鱼纳米抗体是从护士鲨里取得的。而身为福建人的他，知道福建有种可以食用的鲨鱼，名为条纹斑竹鲨，厦门大学海洋系前系主任苏永全教授还建立了这种鲨鱼的人工饲养技术。
于是，他在网上发了一个帖子，想要招募与他一同研究条纹斑竹鲨能否产生纳米抗体的研究伙伴。
结果这一招，招来了华大基因。“华大基因当时有骆驼纳米抗体，他们与我见了3面，就决定和我一起写一个基金申请，投了深圳市科创委的重点项目。”史家海讲起当初他在香港科学园碰到了华大基因创始人汪建，和他说起研究条纹斑竹鲨的事情，“我说这个鲨鱼很酷，没有人研究过。”这个“酷”很是打动汪建，他同意研究条纹斑竹鲨的基因组。
最终史家海和华大基因把条纹斑竹鲨的基因组、20个器官的转录组全部解析了！而后，他们证明了条纹斑竹鲨的确能够产生纳米抗体，而且纳米抗体的亲和力能达到6×0-2次方摩尔，是目前文献上已知针对绿色荧光蛋白最高亲和力的纳米抗体。
条纹斑竹鲨的纳米抗体作为史家海以红细胞为载体开发的新细胞基因疗法所需的工具，其底层专利就此被他握在了手中。而坚持做源头创新的他，还在继续源头创新的新征程。
2
继续新征程：第二代红细胞疗法
年初，RubiusTherapeutics第一个适应症苯丙酮尿症（PKU）的临床试验宣告失败。对此，史家海有其思考——RubiusTherapeutics使用的第一代红细胞技术生产的红细胞稳定性不是那么好，而且这个技术要求必须把蛋白质链接表达在红细胞膜上，但红细胞膜上只能装00万个拷贝数，从而导致携带的酶数量有限，最终输入体内的酶含量不足。
这也启发了他：“唯一有可能成功的应该是在细胞外连接上细胞因子。”于是他开始专攻细胞外蛋白因子链接的方法，并成功开发出了第二代合成红细胞疗法，该技术没再使用干细胞，而是用成熟红细胞进行细胞因子递送。
红细胞没有细胞核，因此被称为“所见即所得”，与有核细胞比较，它不存在基因表达问题。因此，“红细胞实际上是一个体内的膜平台。”史家海介绍，他准备在红细胞表面挂些东西。这样的红细胞与抗体药物、细胞因子巨大的差别在于抗体药物和细胞因子想要在某个免疫细胞表面发挥功能的话，其在免疫细胞表面的浓度和其在血浆中的浓度是一致的。“必须达到很高的血浆浓度。”他指出。
但如果把细胞因子标记在红细胞表面，如此一来它与免疫细胞接触时，其膜和膜的界面细胞因子浓度会极大增加。他打了个比方：“就像把两个手握在一起，两个手掌间的细胞因子浓度特别高，但手掌以外的地方，就没有细胞因子。”即整体环境浓度会下降，而局部效应浓度会增加。
“这是一个优势。”他强调。
此外，在这个技术下，可以轻易地挂上多种细胞因子。“我们能够轻易调节细胞因子的比例，真实地模拟细胞和细胞之间的激活或者抑制的机理，轻易地将红细胞模拟成其他细胞。”这是技术的第二个优势。
“而且制备过程很简单，就是一个酶学反应，仅需要2-6个小时，最长不超过一个晚上。”加之与CAR-T一样同为细胞疗法相比，合成红细胞可以做“一对多”，不需要“一对一”地生产，从而大幅降低成本。
这些在他看来就是发现、创造出以前不存在的东西，很酷的源头创新。
3
源头创新商业化模式的进阶
年，由EVXVentures孵化的科镁信生物医药成立，并很快地获得了超亿元的种子融资。
“目前，这个技术已经成功转移到了公司进行商业开发。”他表示。合成红细胞疗法是科镁信其中一个平台性技术的来源。
在他的设想中，第二代合成红细胞疗法可以通过体内激活和扩增大量的免疫细胞，从而产生两个主要的应用场景，一个是肿瘤免疫，通过刺激免疫系统来抗肿瘤，另一个也和免疫相关，可用于自身免疫性疾病，调节自身过度激活的免疫反应。
众所周知，生物医药创新属于“高风险高回报”的领域，特别是在源头创新技术转化为商业项目的过程中，失败率非常高。人们一直在努力降低其风险，于是5-8年左右，在美国波士顿，平台性技术开始升起。
“最早时生物医药的源头性创新讲的是‘onedrugoneindication’，一种药物治疗一种疾病，因此风险特别高。而平台性技术可以一次试很多种不同的治疗方案，针对不同的疾病。”他指出，“只要一个治疗方案成功，整个平台就成功了，这当中最典型的案例就是莫德纳。”
如此一来，风险会显著降低，同时收益也相对可以接受。
即便如此，源头性创新的单个平台技术风险还是比较高，“尤其是在中国。”他强调。因此，科镁信采取了多个平台性技术——目前公司首要开发的两个技术平台围绕用于免疫调节的工程红细胞及基于脂质纳米颗粒的非病毒载体基因递送。“总有一个能成功。”这种模式进一步降低了风险。
4
专业的人做专业的事
史家海在科镁信生物医药起到科学创始人的作用，并不需要参与公司的日常运营管理。
“我一直觉得在美国教授进行科研成果转化的模式很好。”他解释，“当中的核心就是‘术业有专攻’，专业的人做专业的事。”
而他作为科学创始人，所需要做的是保证公司的技术一直处于世界前列。而至于其他如CMC之类的环节，他认为：“这需要工业界的专业人员参与完成。”工艺的标准化、检测的标准化、生物标记物的标准化……最终找到一个可以减少批次间差异的标准品。
“我觉得科镁信对我最大的‘好处’是其大规模生产不归我管。”他有几分玩笑地说道。科镁信有着负责过多年细胞治疗大规模生产的专业团队，对合成红细胞疗法进行CMC开发。拥有6位联合创始人，分别具备融资、运营、科学、CMC的能力，而且相互之间知根知底，史家海非常高兴他能够在这样一个实力全面而又志同道合的团队工作。因为他十分清楚，他的专业在是科学技术领域，在于做源头创新，然后将其转化成市场上可以接受的商业项目。
他指出：“目前在中国涌现了很多源头创新技术，这一点可以从中国在顶级生物学杂志上发表的文章越来越多可以得到证实。然而，中国培养出了如此大量优秀的生物学领域博士、博士后同时，中国源头创新的生物医药公司却特别少。”
对于这个现象，他认为关键在于——“我们缺乏生物产业源头创新人才。”
美国拥有很多生物产业创新人才。然而，如果把时间调回到8年，彼时美国也缺乏这样的人才。那么，美国如今的生物产业人才是怎样来的？
“当时FlagshipPioneering成立了一个项目。”他回忆，这个项目当时在各大名校招聘生物学的博士和博士后，经过2周的残酷筛选，选出了一批具有创业精神且聪明刻苦的生物学博士和博士后，任命为投资经理。这些投资经理需要自行寻找项目，只有在其寻找的项目成功得到投资后，他们才能转成Biotech公司的管理层，如CEO、CSO或COO。这些生物初创公司又经历了一轮残酷的筛选与淘汰，最终一部分成为了上市公司。“整个过程大概3到4年，原来的生物科研人员就转变成了生物产业人才。”而科镁信的“多元化平台”模式则可以加速这个人才培养和技术转化过程，更加高效。
中国如今也应该做这样的事情，从底层开始培养生物产业人才，将那些优秀的生物学博士和博士后转变成生物产业人才。这种以项目为导向培养的生物产业人才，更能理解和利用目前最新的生物科研成果，让中国本土科研人员产生的原创科研成果转变成源头创新的科技企业。“我现在在深圳做这个事情，希望通过深圳先行示范区，说服一些机构一起做这件事情。”这是他对中国生物医药产业未来的憧憬。
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