（报告出品方/作者：太平洋证券，谭紫媚）
一、ADC药物综述（一）ADC药物概念
ADC（Antibody-drugconjugate,ADC）是一类新的治疗肿瘤、传染病和免疫疾病的生物治疗用药，它由三种不同的成分组成：负责选择性识别癌细胞表面抗原的抗体，负责杀死癌细胞的药物有效载荷，以及连接抗体和有效载荷的连接子：针对癌细胞表面抗原的抗体（Antibody）：可以特异性的靶向特定抗原，该抗原在肿瘤细胞过表达，而在正常细胞内不表达或低表达。而且应具有和其他组织细胞最低的非特异结合活性。可使细胞毒素共价附着在抗体上的连接子（Linker）：作为ADC药物的桥梁，通过可切割或不可切割的连接物与抗体连接，需要精妙设计，既需要具有稳定性，防止生理状态下的断链，又要具有在特定的部位，比如肿瘤细胞释放的特征。高效的细胞毒性药物（小分子，Drug）：应具有高细胞毒性和低免疫原性的特征。而且还需要具有和连接子连接的活性基团以及明确的作用机理。
（二）ADC正在引领肿瘤精准化疗新时代
ADC既有抗体的高靶向性又有化疗药物的强杀伤力，因此也被称之为“生物导弹”。最早的概念可追溯到年代，化疗之父、诺贝尔奖获得者保罗·埃利希（PaulEhrlich）教授首次提出“魔术子弹”的概念，即寻找一种化合物能够选择性靶向致病有机体而不产生其他副作用，实现定向杀伤作用。但是局限于技术的发展，直到年FDA才批准了第一款ADC药物，用于治疗急性粒细胞白血病。随着技术的不断的改进，更多新型的ADC药物被开发。年批准了第一款用于治疗实体瘤的ADC药物。从此ADC药物进入了一个高速发展期。
对比传统疗法，ADC具有独特的靶向能力、更好的治疗效果。年起，行业进入爆发阶段，获批频率加大。截止年3月，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了15个ADC药物。
国内获批的有7款，包括罗氏的Kadcyla（恩美曲妥珠单抗）和Polivy（维泊妥珠单抗）、Seagen/武田的Adcetris（维布妥昔单抗）、辉瑞的Besponsa（奥加伊妥珠单抗）、荣昌生物的爱地希（维迪西妥单抗）、吉利德/云顶新耀的Trodelvy（戈沙妥珠单抗）和阿斯利康/第一三共的Enhertu(德曲妥珠单抗)。
（三）ADC药物的作用机制
ADC药物的适应症主要集中在血液瘤和实体瘤，这类药物就像精准制导的“生物导弹”，能够精准摧毁癌细胞，提高治疗窗口，减少脱靶副作用。
1.给药方式一般是静脉注射：由于ADC药物的口服生物利用度较差，为了避免消化酶对蛋白的降解，故采用静脉注射的方式。之后药物先被分配至血流丰富的器官，再逐渐进入间质。在这个过程中，需要足够稳定的连接子来最大限度的减少载药的释放和脱靶毒性。2.抗原抗体结合：ADC抗体部分识别并结合肿瘤细胞表面的特异性抗原，单抗应具备高亲和性。3.内化：ADC和抗原结合后的复合体经历受体介导的内吞作用。这一步往往因为抗体的靶向抗原水平有限，导致内化效率低下，从而使细胞毒素在细胞内无法达到有效阈值浓度。4.释放：溶酶体与内涵体融合并释放出有效载荷。ADC必须有效释放出活性形式的细胞毒分子。其中一部分药物会由于与FcRn结合的过于紧密，导致被排出胞外，减少有效载药的释放量。ADC有效载荷的细胞毒性应该非常高，这样在ADC分布到实体肿瘤组织后，有效载荷可以在细胞中在低浓度时杀死肿瘤细胞。5.靶细胞凋亡：细胞毒素分子发挥作用，有的直接杀死肿瘤细胞，有的诱导细胞凋亡。此外，将靶细胞杀死后，毒素分子还能继续发挥作用，杀死相邻的肿瘤细胞以及肿瘤的支撑性组织，以增强ADC的功效，此即ADC的旁观者效应。游离药物通过细胞膜从肿瘤细胞输出到肿瘤微环境，具有杀死邻近肿瘤细胞的潜在治疗益处，包括那些表面上可能没有相关抗原的肿瘤细胞。但并不是所有的ADC药物都具有旁观者效应，具有旁观者效应的ADC药物需要同时具备膜渗透性的有效载荷和可裂解的连接子。
ADC还有一种非内化机制:连接子在细胞外的肿瘤微环境中断裂释放出载荷，不需要细胞的内吞作用，因此可以选择非内化抗原作为靶点。此外，ADC药物的抗癌活性还可引发抗肿瘤免疫，包括CDC，ADCC和ADCP效应。一些ADC的抗体Fab片段可以结合病毒感染细胞或肿瘤细胞的抗原表位，而FC片段结合杀伤细胞（NK细胞、巨噬细胞等）表面的FCR，从而介导直接杀伤效果。ADC的抗体成分可以特异性结合癌细胞的表位抗原，干扰靶标功能，抑制抗原受体的下游信号转导来抑制肿瘤生长。ADC与免疫细胞的相互作用，为ADC和免疫疗法的联合治疗开发提供了有力的依据。
（四）ADC药物设计的策略
药物的结构设计是ADC药物成功的关键：理想的ADC药物在血液循环中保持稳定，准确地到达治疗靶点，并最终释放靶点附近的细胞毒有效载荷。每一个因素都会影响ADC的最终疗效和安全性，通常ADC的开发需要考虑所有这些关键成分，包括靶抗原、抗体、细胞毒有效载荷、接头以及连接方法的选择。
年8月份，AarvikTherapeutics在《mAbs》期刊上发表了一篇文章《Explorationoftheantibody–drugconjugateclinicallandscape》，就临床ADC药物靶点，linker,载药选择进行了深度的分析：
1.靶抗原的选择：ADC药物通过靶向具有足量抗原表达的肿瘤细胞来递呈有效载荷，以达到扩大治疗窗的目的。选择靶抗原时，应在获得充分的基础研究信息，并明晰临床病理机制的基础上，精心寻找和选择靶抗原。主要从以下三方面考虑：1.特异性：靶抗原应仅在或主要在肿瘤细胞中高表达，而在正常组织中不表达或低表达，以降低脱靶效应及其毒性。2.非分泌性：选择的靶抗原应该具有胞外域且为非分泌的，即靶抗原应该在肿瘤细胞表面表达。分泌的抗原会结合血液循环中的ADC，这样会减少与病灶部位肿瘤结合的ADC，从而导致对肿瘤靶向性降低。3.可有效内化：ADC药物的抗体识别靶抗原后在受体介导下，经细胞本身的内吞作用使ADC-抗原复合物进入肿瘤细胞内部从而发挥作用。目前，ADC药物靶抗原的选择已逐渐从传统的肿瘤细胞抗原扩展到肿瘤微环境中的靶抗原，例如基质和脉管系统等。
截止到年3月，ADC候选药物已针对总共种肿瘤抗原。从靶点分布来看，包括：HER2（41个候选物）、Trop2(14个候选物)、CLDN18.2(11个候选物)和EGFR(11个候选物)。不到2%临床ADC候选药物靶向选定癌症抗原的1个以上表位。
2.抗体的选择:靶向抗原的抗体对于ADC的特异性结合至关重要。理想的抗体应与靶抗原的结合具有高度特异性和高亲和力，还可促进有效的内化，在体内表现出低免疫原性且保持一定时长的药物半衰期，同时也需
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